专利名称：取代的4-羟基嘧啶-5-甲酰胺的制作方法取代的4-羟基嘧啶-5-甲酰胺氧对细胞和组织的不足递送与贫血和缺血相关，所述贫血定义为血液的携氧能力中的缺陷，在所述缺血中血液供应中的限制由血管收缩或阻塞引起。贫血可以由红细胞丧失(出血)、过度红细胞破坏(溶血)或红细胞生成(来自骨髓中发现的前体的红细胞生产)中的缺陷引起。贫血的症状可以包括虚弱、头晕、疲劳、苍白、认知功能受损和生活质量的全面下降。慢性和/或严重贫血可以导致心肌、脑或外周缺血的加剧且导致心力衰竭。缺血定义为氧对组织或器官的绝对或相对短缺，并且可以起因于病症例如动脉粥样硬化、糖尿病、血栓栓塞、低血压等。心脏、脑和肾对于由低血液供应引起的缺血应激特别敏感。用于贫血的主要药理学治疗是重组人促红 细胞生成素(EPO)的某些变体的施用。对于与肾疾病相关的贫血、化学疗法诱导的贫血、来自HIV治疗的贫血或由于失血的贫血，施用重组EPO以增强激素的供应，校正红细胞的短缺且增加血液的携氧能力。EPO替代不总是足以刺激最佳红细胞生成(例如在具有铁加工缺陷的患者中)且具有相关危险。低氧诱导因子(HIF)已鉴定为对低氧的细胞应答的主要调节物。HIF是由高度调节的α -亚单位(HIF- α )和组成性表达的β -亚单位(HIF- β，也称为ARNT或芳烃受体核转运蛋白)组成的异二聚基因转录因子。据报道HIF靶基因与红细胞生成(例如促红细胞生成素(EPO)和EPO受体)、糖酵解和血管发生(例如血管内皮生长因子(VEGF))的各个方面相关。关于涉及铁吸收、转运和利用以及血红素合成的蛋白质的基因也是HIF的靶。在正常氧合下，HIF-α是在与分子氧反应中的底物，这通过称为PHD_1 (EGLN2，或产蛋异常9同系物2 PHD2 (EGLNl)和PHD3 (EGLN3)的铁(II) _、2_酮戊二酸和抗坏血酸盐依赖性双加氧酶家族催化。HIF-α的脯氨酸残基是羟基化的(例如HIF-I α的Pro-402和Pro-564),并且所得到的产物是肿瘤抑制蛋白von-Hippel Lindau的革巴,其为涉及蛋白质泛素化的E3泛素连接酶多蛋白复合物的组分。在低氧合下，HIF-α羟化反应有效性较差，并且HIF-α可用于与HIF-β 二聚化。HIF 二聚体易位至细胞核，在其中它们与HIF靶基因的低氧应答性增强子元件结合。已知HIF的细胞水平在低氧条件下和暴露于低氧模拟试剂后增加。后者包括但不限于特定金属离子(例如钴、镍、锰)、铁螯合剂(例如去铁胺)和2-酮戊二酸盐(2-ketoglurate)类似物(例如N-草酰甘氨酸)。本发明的化合物抑制HIF脯氨酰羟化酶(PHD-l、PHD-2、PHD-3)，并且还可以作用于调节HIF水平。这些化合物因此具有用于治疗和/或预防在其中需要HIF调节的病症或状况例如贫血和缺血的效用。作为重组促红细胞生成素治疗的替代方案，本发明的化合物提供用于贫血管理的更简单和更广泛方法。发明概述 本发明涉及抑制HIF脯氨酰羟化酶的式I化合物本发明涉及取代的4-羟基嘧啶-5-甲酰胺，其用作HIF脯氨酰羟化酶抑制剂以治疗贫血和类似状况。