专利名称：新型噻吩甲酰胺衍生物及其药物用途的制作方法葡萄糖激酶(ATP:D-glucose 6-phosphotransferase, EC2. 7. 1. 1.)是存在于哺乳类中的4种己糖激酶之一(己糖激酶IV)。己糖激酶是对葡萄糖代谢的最初阶段进行催化的酶，其将葡萄糖转化为葡萄糖-6-磷酸。葡萄糖激酶主要表达于肝脏和胰腺β细胞中， 作为葡萄糖代谢的限速酶发挥作用，在全身的葡萄糖动态平衡方面发挥着重要的作用。葡萄糖激酶对于葡萄糖具有较低的亲和性，具有接近生理血糖值的Km值 (8-15mM)。另外，葡萄糖激酶不会因生理浓度的葡萄糖-6-磷酸而受到抑制。因此，若正常血糖值(5mM)因饮食而上升至10 15mM，则通过葡萄糖激酶进行的葡萄糖代谢增大。由此认为葡萄糖激酶在肝脏和胰腺β细胞中作为葡萄糖传感器发挥作用。通过利用转基因动物进行研究，确认了动物中的葡萄糖激酶的作用。据报道，不表达葡萄糖激酶的小鼠在生后不久就会因严重的糖尿病而死亡，另一方面，过量表达葡萄糖激酶的小鼠改善了糖耐量。通过这些研究确认了葡萄糖激酶实际上在全身的葡萄糖动态平衡方面具有重要的作用。青年发病型的成人发病型糖尿病(M0DY-2)是因葡萄糖激酶基因的功能丧失的突变而引起的，葡萄糖激酶活性的降低导致血糖上升。此外，还发现了具有使葡萄糖激酶的活性上升的突变的血统，这些血统中，通过血浆胰岛素水平的上升而表现出空腹时低血糖状态。这样，葡萄糖激酶起到葡萄糖传感器的作用，对于血糖调整发挥着重要的作用，可以认为，利用葡萄糖传感器系统进行的血糖控制对于许多II型糖尿病患者而言是有用的治疗。对于活化葡萄糖激酶的物质而言，期待其通过提高葡萄糖传感器的作用而具有以下作用在胰腺β细胞中促进胰岛素分泌的作用、在肝细胞中促进糖摄入并抑制糖释放的作用，因此认为该物质作为II型糖尿病的预防或治疗剂有用。迄今为止报道了许多具有葡萄糖激酶活化作用的化合物(非专利文献1)。作为两个5元芳香族杂环以酰胺键键合而成的化合物，专利文献1报道了具有吡咯环的化合物，专利文献2报道了具有吲哚环的化合物，但这些化合物与本申请发明的噻吩甲酰胺衍生物具有不同的结构。另一方面，作为噻吩甲酰胺衍生物，由Enamine，Ltd.(乌克兰)销售了一种2， 5-二甲基噻吩-3-甲酸噻唑-2-基酰胺的试剂，但并没有关于生物活性等的报告，而且其结构与噻吩环上具有吡咯烷环的本申请发明的化合物是不同的。现有技术文献专利文献专利文献1 国际公开2008/149382号专利文献2 国际公开2004/031179号非专利文献__专禾Ij文献 1 :Expert Opin. Ther. Patents 18，759—768，2008
本发明的课题在于提供具有葡萄糖激酶活化作用的化合物；以及提供基于葡萄糖激酶活化作用的预防或治疗剂，其用于预防或治疗糖尿病或糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、缺血性心脏病或者动脉硬化等糖尿病的慢性并发症。鉴于上述问题，作为用于解决上述课题的方案，本发明人认为具有新型基本结构的化合物是有效的，并且着眼于新型葡萄糖激酶活化剂的创制反复进行了深入的研究。结果发现下述通式(I)表示的化合物及其盐具有非常优异的葡萄糖激酶活化作用，进而在溶解度等作为药品的物性方面也具有优异的性质，可以形成各种在副作用(对于hERG、CYP的作用)与药效的背离方面优异的安全且有用的药物，由此完成了本发明。S卩，根据本发明，提供下述通式(I)表示的化合物或其可药用盐本发明的课题在于提供一种具有葡萄糖激酶活化作用的化合物。本发明涉及一种药物组合物，其含有下述通式(I)表示的化合物或其可药用盐作为有效成分。[式中，X指氮原子或CR6，R6指氢原子或卤原子；R1指氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基；R2指氢原子或氟原子；R3指氢原子或C1-C6烷基；R4和R5中的一者指氢原子或C1-C6烷基，另一者指C1-C6亚烷基甲酸、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基羰基或CONH2]。