含色酮腙结构的噻吩并嘧啶类化合物的制备及应用制作方法

朱五福, 郑鹏武, 陈晨, 徐珊, 孙成钰, 武春江, 涂其冬

2014年8月13日

2014年5月21日

2014年5月21日

江西科技师范大学

A61K31/5377GK103980287SQ201410214954

噻吩 含色 嘧啶 类化合物 结构

1.一种含色酮腙结构的噻吩并嘧啶类化合物，其特征在于其结构通式为 2.根据权利要求1所述的含色酮腙结构的噻吩并嘧啶类化合物，其特征在于它们具体是以下物质 (β) -6-氟-3- ((2- (4-吗啉并[3，2~d嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-AH-色稀-4-酮⑶-6，8-二氟-3-((2-(4-吗啉并[3，2-?/]嘧啶_2_基)亚肼基)甲基)-4/7-色稀-4-酮 (β) -6-氯-3- ((2- (4-吗啉并[3，2~d嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-AH-色稀-4-酮⑶-6，8-二氯-3-((2-(4-吗啉并[3，2-?/]嘧啶_2_基)亚肼基)甲基)-4/7-色稀-4-酮 (β) -6溴-3- ((2- (4-吗啉并[3，2~d嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-AH-色稀-4-酮⑶-6，8-二溴-3-((2-(4-吗啉并[3，2-?/]嘧啶_2_基)亚肼基)甲基)-4/7-色稀-4-酮 {E) -6-羟基-3- ((2- (4-吗啉并[3，2~d嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-AH-色稀-4-酮⑶-6，8-二羟基-3-((2-(4-吗啉并[3，2-?/]嘧啶_2_基)亚肼基)甲基)-似_色稀-4-酮 {Ε) -6-氨基-3- ((2- (4-吗啉并[3，2~d嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-AH-色稀-4-酮⑶-6，8-二氨基-3-((2-(4-吗啉并[3，2-?/]嘧啶_2_基)亚肼基)甲基)-似_色稀-4-酮 {Ε) -6-甲基-3- ((2- (4-吗啉并[3，2~d嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-AH-色稀-4-酮 ⑶-6，8-二甲基-3-((2-(4-吗啉并[3，2-?/]嘧啶_2_基)亚肼基)甲基)-似_色稀-4-酮 {E) -6-乙基-3- ((2- (4-吗啉并[3，2~d嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-AH-色稀-4-酮⑶-6，8-二乙基-3-((2-(4-吗啉并[3，2-?/]嘧啶_2_基)亚肼基)甲基)-似_色稀-4-酮 ⑶-6-异丙基-3-((2-(4-吗啉并[3，2-?/]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)_4Η_色稀-4-酮 (β) _6，8- 二异丙基-3- ((2- (4-吗啉并[3，2~d嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-AH-色稀-4-酮 ⑶-6-叔丁基-3-((2-(4-吗啉并[3，2-?/]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4/7-色稀-4-酮 (β) _6，8- 二叔丁基-3- ((2- (4-吗啉并[3，2~d嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-AH-色稀-4-酮 {E) -6-硝基-3- ((2- (4-吗啉并[3，2~d嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-AH-色稀-4-酮⑶-6，8-二硝基-3-((2-(4-吗啉并[3，2-?/]嘧啶_2_基)亚肼基)甲基)_4Η_色稀-4-酮 {Ε) -3- ((2- (4-吗啉并[3，2~d嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)_4_氧代-AR-色稀-6-羧酸 ⑶-6，8-二氰基-3-((2-(4-吗啉并[3，2-?/]嘧啶_2_基)亚肼基)甲基)-似_色稀-4-酮 ⑶-6，8-二巯基-3-((2-(4-吗啉并[3，2-?/]嘧啶_2_基)亚肼基)甲基)-似_色稀-4-酮 (β) _6，8- 二烯丙基-3- ((2- (4-吗啉并[3，2~d嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-AH-色稀-4-酮 (β) _6，8- 二乙炔基-3- ((2- (4-吗啉并[3，2~d嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-AH-色稀-4-酮 (β) -6-氟-3- ((2- (4-吗啉并[2，3-?/]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-AH-色稀-4-酮 (β) -6-氯-3- ((2- (4-吗啉并[2，3-?/]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-AH-色稀-4-酮 (β) -6溴-3- ((2- (4-吗啉并[2，3-?/]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-AH-色稀-4-酮 (β) -6-羟基-3- ((2- (4-吗啉并[2，3-?/]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-AH-色稀-4-酮 {Ε) -6-甲基-3- ((2- (4-吗啉并[2，3-?/]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-AH-色稀-4-酮 {Ε) -6-乙基-3- ((2- (4-吗啉并[2，3-?/]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-AH-色稀-4-酮 ⑶-6-叔丁基-3-((2-(4-吗啉并[2，3-?/]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4/7-色 稀-4-酮 ⑶-6-异丙基-3-((2-(4-吗啉并[2，3-?/]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4/7-色稀-4-酮 {E) -3- ((2- (4-吗啉并[2，3-?/]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)_4_氧代-AR-色稀-6-羧 酸 {Ε) -6-硝基-3- ((2- (4-吗啉并[2，3-?/]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-AH-色稀-4-酮 如权利要求1所述的含色酮腙结构的噻吩并嘧啶类化合物，在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用3.如权利要求1所述的含色酮腙结构的噻吩并嘧啶类化合物，在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用4.如权利要求1所述的含色酮腙结构的噻吩并嘧啶类化合物，在制备治疗和/或预防肺癌、肝癌、胃癌、结肠 癌、乳腺癌的药物中的应用

[0001]本发明涉及含色酮腙结构的噻吩并嘧啶类化合物，其几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物，及其用于制备治疗和/或预防癌症和其它增生性疾病的药物技术背景[0002]恶性肿瘤是一种严重危害人类生命健康的疾病，随着环境污染等外界因素的变化，全世界癌症发病人数正在逐年上升，据世界卫生组织(WHO)统计，目前全世界每年约诊断出1000万肿瘤患者，700万人死于由肿瘤引起的相关疾病，因此恶性肿瘤已成为仅次于心血管疾病的人类第二类大杀手 [0003]癌症是由于控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病，细胞癌变的本质是细胞信号传导系统的失调，从而导致了癌细胞的快速生长与无限增殖由磷酯酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinase, PI3K)和其下游的蛋白激酶B(PKB/Akt)、雷帕霉素祀体蛋白(mTOR)组成的PI3K-Akt-mT0R通路简称为PI3K通路，在肿瘤的发生和发展中具有重要的作用，以PI3K/Akt信号通路中关键分子为靶点的小分子抑制剂已成为当前抗肿瘤药物研究的热点[0004]PI3K由脂类和丝/苏氨酸激酶组成的一个庞大家族，包括数个磷酯酰肌醇激酶和DNA依赖的蛋白激酶如ATM、ATR和DNA-PK等，它能使磷脂酰肌醇的第三位羟基磷酸化，产生具有第二信使作用的肌醇脂物质——磷脂酰肌醇-3-磷酸脂(PIP3)第二信使PIP3可以使PI3K与下游的效应物(特别是Akt)配对结合，从而导致膜募集和磷酸化研究表明PI3K家族与细胞增殖、抗凋亡、细胞迁移、膜泡转运、细胞癌性转化等众多过程相关，这些生物效应主要是通过ΡΙ3Κ催化形成的“锚”分子3-磷酸肌醇脂(PIP，ΡΙΡ2, ΡΙΡ3)介导的研究发现，在广泛人类肿瘤谱中ΡΙ3Κ通路普遍失调，该通路中某些基因突变所致的功能异常或缺失会引起正常细胞转化、促进肿瘤细胞增殖和存活并介导肿瘤细胞的侵袭和迁移，因此是小分子抑制剂的较佳作用靶位，为癌症的治疗提供了机会[0005]文献报道的⑶C-0941 (Fig.1)属于噻吩并嘧啶类衍生物，是由Genentech公司开发的口服PI3K抑制剂，目前已完成I期临床试验⑶C-0941对pllO α和δ的IC5tl值均达到3 ηΜ，为pllO β , Y的10倍和25倍，具有良好的选择性临床前研究表明，⑶C-0941对多种人肿瘤细胞株(包括胶质母细胞瘤、乳腺癌细胞、前列腺癌细胞等)表现出显著的抑制增殖作用，其IC5tl值达0.009ug/mL在裸鼠体内抗癌活性研究中，当口服剂量为75 mg/kg，对肿瘤的增长抑制率达至80%以上

本发明公开了一种含色酮腙结构的噻吩并嘧啶类化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，及其在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用，在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用，在制备治疗和/或预防肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌的药物中的应用。

含色酮腙结构的噻吩并嘧啶类化合物的制备及应用