上时； B是非芳香环，其中B的其它含义如同上面所提到的B的含义； 并且 当Q是含有一个氮原子并且不含其它杂原子的单环饱和5-7元环结构，其中所述环结构被取代基(C(R45)(R46))o-R47所取代， 其中 R47是N(R53)(R54)，且 所述基团Q通过基团Q的环氮原子连接至基团
上时； B不是未取代的苯基环。
与类似结构的化合物相比，式I化合物在水性介质中显著地展现出提高的溶解性，同时具有高活性。本发明的优选化合物特别因其对hERG通道的低阻断而引人注目。与现有技术的化合物相比，本发明的优选化合物还具有提高的代谢稳定性。
在取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R27’、R28、R28’、R29、R29’、R30、R30’、R31、R32、R33、R34、R34’、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R43′、R44、R45、R46、R47、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R76、R77和R78中的烷基、烯基和炔基可以是直链、支链和/或任选被取代基例如(C1-C4)-烷氧基或卤素所取代的。当烷基、烯基和炔基基团是另一基团的部分时，例如是烷氧基基团的部分(例如(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基))，上面所述也是适用的。适当的卤素是氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴，特别优选氟。
烷基基团的示例是:甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基。其中包括这些基团的正-异构体和支链异构体例如异丙基、异丁基、异戊基、仲丁基、叔丁基、新戊基、3，3-二甲基丁基等。除非另外说明，术语烷基另外还包括未取代的或任选被一个或多个其它基团(例如1、2、3或4个相同或不同基团例如(C1-C4)-烷氧基或卤素)取代的烷基基团。被卤素取代的烷基基团的示例是氟化的烷基基团例如CF3、CHF2、CH2F、3-氟丙-1-基、2，2，1，1-四氟乙基。此外，另外的取代基可以出现在烷基基团的任何期望的位置。除非另外说明，烷基基团优选是未取代的。
在本申请中，环烷基意指环烷基和环烷基烷基(被环烷基取代的烷基)，其中环烷基含有至少3个碳原子。环烷基基团的示例是:环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基。在适当时，多环体系也是合适的，例如萘烷基、降莰烷基、莰烷基或金刚烷基。环烷基基团可以是未取代的或者任选被一个或多个上面对烷基基团列举的其它基团所取代。除非另外说明，环烷基基团优选是未取代的。
烯基和炔基基团的示例是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、2-丁炔基或3-丁炔基。
在本申请中，环烯基意指环烯基基团和环烯基烷基基团(被环烯基取代的烷基)，其包含至少3个碳原子。环烯基的示例是:环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
烯基基团和环烯基基团可以在直链或支链中含有一至三个共轭或非共轭双键(即烷二烯基和烷三烯基基团)，优选含有一个双键。上面所述对炔基基团的三键也适用。烯基和炔基基团可以是未取代的或任选被一个或多个上面对烷基基团所列举的其它基团所取代。除非另外说明，烯基和炔基基团优选是未取代的。
在本发明中芳基指衍生自不含环杂原子的单环或二环芳香化合物的基团。当芳基指非单环体系时，第二个环还可以是饱和形式(全氢形式)或部分不饱和形式(例如二氢形式或四氢形式)，当上述各形式是已知的并是稳定的时。本发明中术语芳基还包括例如其中两个环都是芳香性的二环基团以及其中只有一个环是芳香性的二环基团。芳基的示例是:苯基、萘基、茚满基、1，2-二氢萘基、1，4-二氢萘基、茚基或1，2，3，4-四氢萘基。除非另外说明，芳基基团优选是未取代的。芳基特别优选是苯基或萘基。
杂芳基基团意指由含有环杂原子(优选N、O或S)的单环或二环芳香化合物衍生的基团。在其它方面，对芳基基团的说明适用于杂芳基基团。
“三环”指含有通过不止一个键连接在一起的3个环的结构。此类体系的示例为具有3个环的稠合体系和具有稠合环系的螺环。
在本申请中，多环基团(二-、三-或螺环结构)指衍生自螺烷、稠环体系或桥环体系的基团。螺烷是仅有一个共用碳原子的二环，并且这两个环的环平面互相垂直。在稠环体系中，两个环以含有两个共用原子的方式连接在一起。该类型连接涉及“单边稠合”。桥环体系是在两个不相邻的环原子之间具有碳原子和/或杂原子桥的环系。
在本发明中，“化学上合理的基团”指在室温和大气压下稳定的基团。在本发明中，在式I化合物的基团A的定义中的“化学上合理的基团”优选指不含有在基团的个体成员之间的杂原子-杂原子键的基团。
在本申请中，“非芳香的”环优选指饱和或部分不饱和环。就此而论，符合本申请的部分不饱和环含有一个或，在适当时，数个双键，但是部分不饱和环是非芳香性的。在本申请中术语“非芳香的”还包括“非芳香杂”环。
式I化合物可以含有一个或多个不对称中心。因此，式I化合物可以以其外消旋物、对映体富集的混合物、纯对映体、非对映体和非对映体混合物的形式存在。本发明包括式I化合物的所有这些异构形式。这些异构形式可以通过已知方法获得，即使在某些情况下没有特别描述。
由于药学上可接受的盐在水中的溶解性大于最初的或碱性化合物的溶解性，所以它们特别适于医药应用。这些盐必须含有药学上可接受的阴离子或阳离子。本发明化合物的适当的药学上可接受的酸加成盐是无机酸和有机酸的盐，所述无机酸例如为盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸；所述有机酸例如为乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、羟乙酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸。适当的药学上可接受的碱盐是铵盐、碱金属盐(例如钠和钾盐)、碱土金属盐(例如镁和钙盐)以及氨基丁三醇(2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺的盐。
与药学上不可接受的阴离子例如三氟乙酸根所成的盐作为制备或纯化药学上可接受的盐的有用中间体和/或用于非治疗(例如体外)应用，其同样属于本发明的范围内。
文中所用的术语“生理功能衍生物”指本发明式I化合物的任何生理学耐受的衍生物，例如酯，其一旦给药至哺乳动物例如人类能够形成(直接或间接)式I化合物或其活性代谢物。
生理功能衍生物还包括本发明化合物的前药，例如在H.Okada等人，化学和药学公报(Chem.Pharm.Bull.)1994，42，57-61中所述。所述前药可以在体内代谢成本发明化合物。这些前药本身可以是活性的或非活性的。
本发明的化合物还可以以不同的多晶型物存在，例如以无定形的和晶状的多晶型物存在。本发明的化合物的所有多晶型物属于本发明的范围并是本发明的另一方面。
在下文中所有的“式I化合物”的称谓指如上所述的式I化合物和它们的盐、溶剂合物以及如文中所述的生理功能衍生物。
如果基团或取代基可以在式I化合物中出现不止一次，它们都相互独立地具有上面所述的含义，并可以是相同或不同的。
在化合物I中的符号优选相互独立地具有下面含义； 当Q是含有一个氮原子和另外氮原子的单环饱和6-7元环结构，其中所述基团Q通过基团Q的环氮原子连接至基团
上时； B是非芳香环，其中B的其它含义如同上面所述的B的含义； 并且 当Q是含有一个氮原子并且不含其它杂原子的单环饱和5-7元环结构，其中所述环结构被取代基(C(R45)(R46))o-R47取代， 其中 R47是N(R53)(R54)，且 所述基团Q通过基团Q的环氮原子连接至基团
上时； B不是未取代的苯基环。
R1、R1’、R1”、R1”’ 相互独立地是H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C2-C6)-炔基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、CO(C1-C6)-烷基； 特别优选是H、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基； 极特别优选是H、F、Cl、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基； 其中优选至少两个、特别优选至少三个或所有R1、R1’、R1”和R1”’基团为H。
R2 是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基； 特别优选是H、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基； 极特别优选是H、F、Cl、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基； 尤其极特别优选是H。
R27是H。
X 是S、O；特别优选是S； A 是键或含有1-6个成员的连接体，其中所述成员选自O、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)＝C(R34’)、C≡C，得到化学上合理的基团； 特别优选是键或含有1-5个成员的连接体，其中所述成员选自O、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡C，得到化学上合理的基团；极特别优选是键或含有1-5个成员的连接体，其中所述成员选自O、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡C，得到化学上合理的基团，其中所述连接体不含有O-CO基团； 尤其优选是键或含有1-5个成员的连接体，其中所述成员选自O、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)＝C(R34’)、C≡C，得到化学上合理的基团；其中所述连接体不含O-CO或CO-O基团； 尤其特别优选是键或选自下列的组件:O、CH2、CO、O-CH2、CHOH、CH2-CH2、CH＝CH、C(CH3)＝CH、C≡C、CH2-O、N(CH3)CO、NH-CO、CH2-O-CH2、O-CH＝CH、C(OH)(CH3)-CH2-CH2、C(OH)(CH3)-C≡C； 尤其极特别优选是选自下列的组件:O、CH2、CO、O-CH2、CHOH、CH2-CH2、CH＝CH、C(CH3)＝CH、C≡C、CH2-O、N(CH3)CO、NH-CO、CH2-O-CH2、O-CH＝CH、C(OH)(CH3)-CH2-CH2、C(OH)(CH3)-C≡C；其中 R31、R34、R34’ 相互独立地是H、(C1-C8)-烷基； R32、R33 相互独立地是H、(C1-C6)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基。
在本发明的一个实施方案中，A是: A 含有1-8个成员的连接体，其中所述成员选自O、S、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)＝C(R34’)、亚环烷基(优选亚环丙基)、C≡C，得到化学上合理的基团； 优选含有1-6个成员的连接体，其中所述成员选自O、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)＝C(R34’)、C≡C，得到化学上合理的基团； 特别优选是含有1-5个成员的连接体，其中所述成员选自O、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡C，得到化学上合理的基团； 极特别优选是含有1-5个成员的连接体，其中所述成员选自O、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡C，得到化学上合理的基团，其中所述连接体不含O-CO基团； 尤其优选是键或选自下列的组件:O、CH2、CO、O-CH2、CHOH、CH2-CH2、CH＝CH、C(CH3)＝CH、C≡C、CH2-O、N(CH3)CO、NH-CO、CH2-O-CH2、O-CH＝CH、C(OH)(CH3)-CH2-CH2、C(OH)(CH3)-C≡C； 其中基团R31、R32、R33、R34和R34’具有上面所述含义。
B 是H、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、3-10元单-、二-或螺环，所述环可以包含选自氧、氮和硫的0-4个杂原子，其中所述环系还可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羟基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3；或者其中所述环系可以通过＝C(R43′)连接至A； 特别优选是H、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3-10元单-、二-或螺环，所述环可以包含选自氧、氮和硫的0-3个杂原子，其中所述环系还可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羟基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3；或者其中所述环系可以通过＝C(R43′)连接至A； 极特别优选是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3-10元单-、二-或螺环，所述环可以包含选自氧、氮和硫的0-3个杂原子，其中所述环系还可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、羟基、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3；其中 R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43 相互独立地是H、(C1-C8)-烷基； 或者 R38和R39、R42和R43 相互独立地与它们所键合的氮原子一起任选形成5-6元环，除了该氮原子外，所述环还可以包含选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1个其它杂原子。
在一优选实施方案中，B是: B H、N(R35)(R36)、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、3-10元单-、二-、三-或螺环非芳香环，所述环可以包含选自氧、氮和硫的0-4个杂原子，其中所述环系还可以被一个或多个下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羟基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)、SO2CH3、SCF3或S-(C1-C6)-烷基；或者其中所述环系可以通过＝C(R43′)连接至A； 优选H、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、3-10元单-、二-或螺环非芳香环，所述环可以包含选自氧、氮和硫的0-4个杂原子，其中所述环系还可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羟基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3；或者其中所述环系可以通过＝C(R43′)连接至A； 特别优选是羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3-10元单-、二-或螺环非芳香环，所述环可以包含选自氧、氮和硫的0-3个杂原子，其中所述环系还可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羟基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3； 极特别优选是(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3-10元单-、二-或螺环非芳香环，所述环可以包含选自氧、氮和硫的0-3个杂原子，其中所述环系还可以被下列取代基所取代:F、Cl、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、羟基、N(R41)CO(C1-C6)-烷基或SO2CH3； 尤其优选羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、选自以下的3-6元非芳香单环:
其中所述环系还可以被下列取代基所取代:甲基、乙基、OH、氧代； 尤其特别优选是羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、选自以下的3-6元非芳香单环:
其中所述环系还可以被下列取代基所取代:甲基、乙基、OH、氧代； 其中 R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43 相互独立地是H、(C1-C8)-烷基； 或者 R38和R39、R42和R43 相互独立地与它们所键合的氮原子一起任选形成5-6元环，除了该氮原子外，所述环还可以包含来自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1个其它杂原子；其中 R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43 优选相互独立地是H、(C1-C8)-烷基； Q 是含有一个氮原子和选自N、O和S的0-3个其它杂原子的饱和或部分饱和的单-、二-、三-或螺环结构，其中所述结构的环可以是螺合、稠合或桥连的，并且其中所述环系可以被一个或多个下列取代基所取代:F、OH、CF3、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、CO(R44)、(C(R45)(R46))o-R47、CO(C(R45)(R46))p-R48，其中Q总共包含至少两个N原子； Q优选通过基团Q的环氮原子连接至基团
上； R44是H、(C1-C8)-烷基； R45、R46 相互独立地是H、(C1-C6)-烷基；特别优选是H； o、p相互独立地是0、1、2、3、4； R47、R48 相互独立地是OH、F、O-(C1-C8)-烷基、CON(R49)(R50)、N(R51)CO(R52)、N(R53)(R54)、CO2(R55)、SO2Me、CN、含有选自N、O和S的0-3个杂原子的3-10元环系，其可以被一个或多个下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、CO(R56)、氧代、OH； R49、R50、R51、R52、R55、R56 相互独立地是H、(C1-C8)-烷基； 或者 R49和R50 与它们所键合的氮原子一起任选形成5-6元环，除了该氮原子外，所述环还可以包含来自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1个其它杂原子； R53 是H、(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-烯基、(C3-C8)-炔基、CO-(C1-C8)-烷基、CO-O(C1-C8)-烷基、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)； R54 是(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-烯基、(C3-C8)-炔基； 或者 R53和R54优选与它们所键合的氮原子一起形成4-10元单-、二-或螺环，除了该氮原子外，所述环还可以包含选自氧、氮和硫的0-3个其它杂原子，其中该杂环体系还可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R64)、CON(R65)(R66)、羟基、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-烷基、N(R69)(R70)或SO2(C1-C6)-烷基； R53、R54极特别优选为: (C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；或者R53和R54与它们所键合的氮原子一起形成4-10元单-、二-或螺环，除了该氮原子外，所述环可以包含选自氧、氮和硫的0-2个其它杂原子，其中该杂环体系还可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R64)、羟基、N(R67)CO(C1-C6)-烷基或SO2(C1-C6)-烷基； R58、R59 相互独立地是H、(C1-C6)-烷基、OH； R57、R61、R62、R64、R65、R66、R67、R69、R70、R71 相互独立地是H、(C1-C6)-烷基； 或者 R69和R70 与它们所键合的氮原子一起任选形成5-6元环，除了该氮原子外，所述环还可以包含来自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1个其它杂原子； q、r相互独立地是0、1、2、3、4、5、6； R60 是OH、F、O-(C1-C6)-烷基、CN、COO(R78)、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元单-、二-或螺环，所述环可以包含来自N、O和S的一个或多个杂原子，并且该3-12元环还被下列基团所取代:F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)、COO(R78)、SO2(C1-C6)-烷基和COOH； 优选是OH、F、O-(C1-C6)-烷基、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元单-、二-或螺环，所述环可以包含来自N、O和S的一个或多个杂原子，并且该3-12元环还可以包含取代基例如:F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)和SO2(C1-C6)-烷基； R72、R73、R74、R76、R77、R78 相互独立地是H、(C1-C8)-烷基； 或者 R72和R73、R76和R77 相互独立地与它们所键合的氮原子一起任选形成5-6元环，除了该氮原子外，所述环还可以包含来自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1个其它杂原子。
在一优选实施方案中，Q是: Q具有以下通式的基团:
其中环D具有下列含义: 包含组件N(R53)或C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))的饱和单环5-7元氮杂环；包含组件N(R53)或C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))的饱和6-11元氮杂二环或螺环； Q优选是:
其中，除了R53和R54，上述基团可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自:F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；上述基团Q优选不含有其它取代基； Q特别优选是:
其中，除了R53和R54，上述基团可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自:F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；上述基团Q优选不含有其它取代基； Q特别优选是:
其中，除了R53和R54，上述基团可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自:F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；上述基团Q优选不含有其它取代基； Q极特别优选是:
其中，除了R53，上述基团可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自:F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；上述基团Q优选不含有其它取代基； 在更极特别优选的实施方案中，Q具有下面含义:
其中，除了R53和R54，上述基团可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自:F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；上述基团Q优选不含有其它取代基； 在更极特别优选的实施方案中，Q具有下面含义:
其中，除了R53，上述基团可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自:F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；上述基团Q优选不含有其它取代基； 其中基团R45、R53、R54和o具有上面所述含义。
在上述情况中 当Q是含有一个氮原子和另外氮原子的单环饱和6-7元环结构，其中所述基团Q通过基团Q的环氮原子连接至基团
上时； B 是具有上面B所述含义的非芳香环； 并且 当Q 是含有一个氮原子并且不含其它杂原子的单环饱和5-7元环结构，其中所述环结构被取代基(C(R45)(R46))o-R47取代， 其中 R47是N(R53)(R54)，且 基团Q通过基团Q的环氮原子连接至基团
上时； B 不是未取代的苯基环。
在一优选实施方案中，本发明涉及其中X具有X或O的含义的通式I化合物。
在更优选实施方案中，本发明涉及通式Ia化合物
其中 Q 是具有以下通式的基团:
其中环D具有下列含义: 包含组件N(R53)或C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))的饱和单环5-7元氮杂环；包含组件N(R53)或C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))的饱和6-11元氮杂二环或螺环； Q优选是:
其中，除了R53和R54，上述基团可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自:F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；上述基团Q优选不含有其它取代基； Q特别优选是:
其中，除了R53和R54，上述基团可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自:F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；上述基团Q优选不含有其它取代基； Q特别优选是:
其中，除了R53和R54，上述基团可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自:F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；上述基团Q优选不含有其它取代基； Q极特别优选是:
其中，除了R53，上述基团可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自:F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；上述基团Q优选不含有其它取代基； R45是H、(C1-C6)-烷基；优选是H； o 是0、1、2、3、4、5、6；优选0、1、2；特别优选是0、1；极特别优选是0； R53、R54 相互独立地是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-烯基、(C3-C8)-炔基、CO(R57)、(C(R58)(R59))q-R60、CO(C(R61)(R62))r-R63、CO-O(C1-C8)-烷基；或者R53和R54与它们所键合的氮原子一起形成4-10元单-、二-或螺环，除了该氮原子外，所述环包含选自N、O和S的0-3个其它杂原子，并且还可以被一个或多个下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(R64)、氧代、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、CON(R65)(R66)、N(R67)CO(R68)、N(R69)(R70)、CO2(R71)、SO2(C1-C6)-烷基； R53优选是: H、(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-烯基、(C3-C8)-炔基、CO-(C1-C8)-烷基、CO-O(C1-C8)-烷基、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)； R54优选是: (C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-烯基、(C3-C8)-炔基； 或者 R53和R54优选与它们所键合的氮原子一起形成4-10元单-、二-或螺环，除了该氮原子外，所述环还可以包含选自氧、氮和硫的0-3个其它杂原子，其中该杂环体系还可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R64)、CON(R65)(R66)、羟基、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-烷基、N(R69)(R70)或SO2(C1-C6)-烷基； R53、R54极特别优选为: (C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；或者R53和R54与它们所键合的氮原子一起形成4-10元单-、二-或螺环，除了该氮原子外，所述环还可以包含选自氧、氮和硫的0-2个其它杂原子，其中该杂环体系还可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R64)、羟基、N(R67)CO(C1-C6)-烷基或SO2(C1-C6)-烷基； R58、R59 相互独立地是H、(C1-C6)-烷基、OH； R57、R61、R62、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71 相互独立地是H、(C1-C6)-烷基； 或者 R69和R70 与它们所键合的氮原子一起任选形成5-6元环，除了该氮原子外，所述环还可以包含来自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1个其它杂原子； q、r相互独立地是0、1、2、3、4、5、6； R60、R63 相互独立地是OH、F、O-(C1-C6)-烷基、CN、COO(R78)、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元单-、二-或螺环，所述环可以包含选自N、O和S的一个或多个杂原子，并且该3-12元环还可以包含取代基例如:F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)、COO(R78)、SO2(C1-C6)-烷基和COOH； 优选是OH、F、O-(C1-C6)-烷基、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元单-、二-或螺环，所述环可以包含选自N、O和S的1-3个杂原子，并且该3-12元环还可以包含取代基例如:F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)和SO2(C1-C6)-烷基； R72、R73、R74、R76、R77、R78 相互独立地是H、(C1-C8)-烷基； 或者 R72和R73、R76和R77 相互独立地与它们所键合的氮原子一起任选形成5-6元环，除了该氮原子外，所述环还可以包含来自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1个其它杂原子。
在通式Ia化合物中的基团R2和B特别优选具有以下含义: R2 是H、F、Cl、Br、O-(C1-C6)-烷基，优选是H、F、Cl、(C1-C6)-烷基；特别优选是H；且 B 是H、N(R35)(R36)、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、3-10元单-、二-、三-或螺环非芳香环，所述环可以包含选自氧、氮和硫的0-4个杂原子，其中所述环系还可以被一个或多个下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羟基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)、SO2CH3、SCF3或S-(C1-C6)-烷基；或者其中所述环系可以通过＝C(R43′)连接至A； 优选是H、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、3-10元单-、二-或螺环非芳香环，所述环可以包含选自氧、氮和硫的0-4个杂原子，其中所述环系还可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羟基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3；或者其中所述环系可以通过＝C(R43′)连接至A； 特别优选是羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3-10元单-、二-或螺环非芳香环，所述环可以包含选自氧、氮和硫的0-3个杂原子，其中所述环系还可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、氧代、CO(R37)、羟基、N(R41)CO(C1-C6)-烷基或者SO2CH3； 极特别优选是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3-10元单-、二-或螺环，所述环可以包含选自氧、氮和硫的0-3个杂原子，其中所述环系还可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、羟基、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3； 尤其优选羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、选自以下的3-6元非芳香单环:
其中所述环系还可以被下列取代基所取代:甲基、乙基、OH、氧代； R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R43′ 相互独立地是H、(C1-C8)-烷基； 或者 R38和R39、R42和R43 相互独立地与它们所键合的氮原子一起任选形成5-6元环，除了该氮原子外，所述环还可以包含来自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1个其它杂原子；其中 R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R43′ 优选相互独立地是H、(C1-C8)-烷基； 其中式Ia化合物中的其它基团具有上面所述的含义。
通式I的本发明化合物可以用类似于本领域技术人员已知的方法制备。制备通式I的本发明化合物的适当方法以示例的方式在下面进行描述(具体参见，方法A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、W、X、Y、Z、AA、BA和流程1至10)。
制备其中R27是H的通式I的本发明化合物的反应序列包括下列步骤: i)使通式(II)的芳香邻-氨基甲酸酯与二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，得到相应的通式(III)的缩醛胺:
ii)使得到的缩醛胺(III)与取代的芳香伯胺反应，得到稠合的嘧啶酮，和 iii)在适当时进行进一步反应， 得到式I化合物:
在式II、III和IV化合物中所用的符号具有在通式I中的上面所述含义。
根据通式I化合物的取代模式，所需化合物可以在步骤ii)的反应后直接获得，或者在适当时，必须进一步反应(步骤iii)，以获得所需的通式I化合物。完成上述方法的各个步骤的适当的反应条件对本领域技术人员而言是公知的。
通过下述和在流程和方法、以及实施例中以示例方式的描述，可使本领域技术人员知道上述步骤的优选实施方案、以及在这些步骤中应用的起始物质的制备。
本发明另外涉及式I化合物和它们的药物组合物作为MCH受体配体的用途。本发明的MCH受体配体特别适于作为MCH1R活性的调节剂。
MCH在调节能量平衡中的作用已经很好地被描述(Qu，D.等人，自然(Nature)1996，380，243-7；Shimada，M.等人，自然1998，396，670-4；Chen，Y等人，内分泌学(Endocrinology)2002，143，2469-77；内分泌学2003，144，4831-40；综述:G.Hervieu，治疗靶点的专家观点(Expert Opin.Ther.Targets)2003，7，495-511；Shi，Y.，肽(Peptides)2004，25，1605-11)。
还有迹象表明，MCH拮抗剂可能对中枢相关病症例如焦虑状态、抑郁的具有有益影响(Borowsky，B.等人，自然医学(Nature Medicine)2002，8，825-30；综述:G.Hervieu，治疗靶点的专家观点2003，7，495-511；Chaki，S.等人，药物开发研究(Drug Dev.Res.)2005，65，278-290；Dyck，B.，药物开发研究2005，65，291-300)。
该类化合物特别适于治疗和/或预防 1.-肥胖 2.糖尿病，尤其是2型糖尿病，包括其相关后遗症的预防。
与上述相关的具体方面是: -高血糖症， -胰岛素抵抗的改善， -葡萄糖耐受的改善， -胰腺β细胞的保护 -大血管和微血管病症的预防 3.血脂异常及其后遗症，例如动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病等等，尤其是那些特征为下列因素的一种或多种的疾病(但不限于此): -高血浆甘油三酯浓度、高餐后血浆甘油三酯浓度 -低HDL胆固醇浓度 4.与代谢综合征相关的许多其他疾病，如: -血栓形成、高凝固的和血栓形成前的阶段(动脉和静脉) -高血压 -心脏衰竭，例如(但不限于)心肌梗塞、高血压心脏病或心肌病后的心脏衰竭 5.精神病适应征，如: -抑郁 -焦虑状态 -昼夜节律紊乱 -情感障碍 -精神分裂症 -成瘾性障碍 制剂 达到所需生物学作用所必需的式I化合物的量取决于很多因素，例如所选的特定化合物、预期的用途、给药方式和患者的临床病症。日剂量通常为每天每千克体重0.001mg至100mg(一般为0.01至50mg)，例如0.1-10mg/kg/天。静脉给药剂量可为例如0.001mg至1.0mg/kg，其适于以每分钟每千克体重10ng至100ng输注给药。用于这些目的的适当输注溶液可每毫升含有例如0.1ng至10mg，通常为每毫升含有1ng至10mg。单剂量可含有例如1mg至10g的活性成分。因此，注射用的安瓿剂可含有例如1mg至100mg，并且可口服给药的单剂量制剂，例如片剂或胶囊剂，可含有例如0.05至1000mg，通常含有0.5至600mg。对于上述病症的治疗而言，式I化合物可以以化合物本身使用，但是它们优选为使用可接受载体的药物组合物的形式。当然，载体必须在与组合物的其他成分相容的意义上是可接受的并且对患者的健康无害。载体可以是固体或液体或两者皆可，并且优选与所述化合物配制成单剂量，例如作为片剂，所述单剂量可以包含重量为0.05％到95％的活性成分。也可以存在其它药物活性物质，包括其它式I化合物。本发明的药物组合物可以通过已知的药学方法之一来进行制备，所述方法基本上包括将成分与药理学上可接受的载体和/或赋形剂相混合。
本发明的药物组合物是那些适于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)、胃肠外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)给药的药物组合物，但是最适合的给药方式在每个单独的病例中取决于需要治疗的病症的性质和严重程度以及每个病例中所用式I化合物的性质。包衣制剂和包衣缓释制剂也在本发明的范围内。优选耐酸和耐胃液的制剂。适当的耐胃液的包衣材料包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和异丁烯酸与异丁烯酸甲酯的阴离子聚合物。
用于口服给药的适当的药物制剂可以以独立单位例如胶囊剂、扁囊剂、可吮吸片剂或片剂的形式存在，其各自包含规定量的式I化合物；可以为散剂或颗粒剂形式；可以为水或非水液体中的溶液剂或混悬剂形式；或可以为水包油或油包水型乳剂形式。如已经提到的，这些组合物可以通过任何合适的药学方法制备，所述方法包括使活性成分和载体(可含有一种或多种另外的成分)混合的步骤。通常通过将活性成分与液体和/或微粉化固体载体混合均一和均匀来制备组合物，如果需要的话，随后使产物成型。因此，例如可以通过将化合物粉末或颗粒根据需要与一种或多种另外的成分一起压制或模压来制备片剂。压制片可以通过在合适的机器中将自由流动形式的化合物，例如粉末或颗粒根据需要与粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种(或多种)表面活性剂/分散剂一起压片来进行制备。模压片剂可以通过在合适的机器中将粉末形式的并用惰性液体稀释剂湿润的化合物模压来进行制备。
适合经口(舌下)给药的药物组合物包括可吸吮片剂和软锭剂(pastilles)，所述可吸吮片剂包含至少一种式I化合物和矫味剂，矫味剂通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；所述软锭剂包含位于惰性基质(如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶)中的化合物。
适合胃肠外给药的药物组合物优选包含至少一种式I化合物的无菌含水制剂，该制剂优选与目标受试者的血液等渗。尽管给药也可以通过皮下、肌内或皮内注射给药，但优选将这些制剂静脉内给药。可以优选通过将化合物和水混合并且将得到的溶液灭菌以及使它和血液等渗来制备这些制剂。可注射的本发明的组合物通常包含重量为0.1％至5％的活性化合物。
适于直肠给药的药物组合物优选为单剂量栓剂形式。这些栓剂可以通过将至少一种式I化合物与一种或多种常规的固体载体(例如可可脂)混合，并且使得到的混合物成形来进行制备。
适于局部应用于皮肤的药物组合物优选为软膏剂、乳膏剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油剂的形式。可使用的载体有凡士林、羊毛脂、聚乙二醇类、醇类以及两种或多种这些物质的组合。活性成分通常以组合物重量的0.1％至15％的浓度存在，例如0.5％-2％。
也可经皮给药。适于经皮使用的药物组合物可以是单独的贴剂形式，该贴剂适合长期与患者表皮紧密接触。这类贴剂适当地包含位于水溶液中的活性化合物，根据需要，可以将该溶液缓冲、溶解和/或分散在粘合剂中或分散在聚合物中。适当的活性成分的浓度约为1％至35％，优选约3％至15％。对于活性化合物而言，通过例如药学研究(PharmaceuticalResearch)，2(6)318(1986)中所描述的电转运或离子电渗疗法进行释放也是可行的。
式I化合物的对脂代谢具有显著有益作用，它们特别适于哺乳动物减重和在减重后维持降低的体重，并可作为厌食剂。所述化合物作为选择性MCH1R拮抗剂因其低毒性、对代谢酶作用小以及几乎没有副作用而十分突出。特别是，本发明的优选化合物对hERG通道低阻滞。此外，优选的式I化合物在水性体系中可显著溶解，因此特别适于药物开发。此外，用可很好耐受的载体口服给药后，在体内试验中可以达到药理学效力。
所述化合物可以单独应用或者与其它具有减重或厌食活性的成分联合应用。其它这类具有厌食活性的成分例如在Rote Liste，第01章中在减重剂/食欲抑制剂下提及，并且还可以包括:增加生物体能量周转并因此导致体重减轻的活性成分，或者那些以下述方式影响有机物总代谢的活性成分，所述方式为:增加的热量摄取不导致脂库增大，以及正常热量摄取导致生物体的脂库减少。所述化合物适于预防，特别是治疗，超重或肥胖。所述化合物另外适于预防，特别是治疗，II型糖尿病、动脉粥样硬化，并适于使脂类代谢正常化以及治疗高血压。
与其它药物联合 本发明化合物可以单独给药或与一种或多种其它药理活性物质联合给药，所述其它药理学活性物质对代谢紊乱或通常与其相关的疾病具有例如有益作用。该类药物的实例是 1.降血糖、抗糖尿病药物， 2.用于治疗血脂异常的活性成分， 3.抗动脉粥样硬化药物， 4.减肥药物， 5.抗炎活性成分， 6.用于治疗恶性肿瘤的活性成分， 7.抗血栓形成的活性成分， 8.用于治疗高血压的活性成分， 9.用于治疗心脏衰竭的活性成分以及 10.用于治疗和/或预防由糖尿病引起的或与糖尿病相关的并发症的活性成分， 11.用于治疗神经变性疾病的活性成分， 12.用于治疗中枢神经系统病症的活性成分， 13.用于治疗药物、尼古丁和酒精成瘾的活性成分， 14.镇痛剂 特别是为了使效力协同增强，可以将它们与本发明的式I化合物组合。可以通过分别将活性成分给药至患者或以其中多种活性成分存在于一种药物制剂中的组合产品的形式进行活性成分的联合给药。
适于组合产品的活性成分的示例如下所列: Rote Liste 2006(第12章)中所提及的所有抗糖尿病药；Rote Liste 2006(第1章)中提及的所有减重物质/食欲抑制剂；Rote Liste 2006(第58章)中所提及的所有降脂物质。下文提及的活性成分中的大多数在USAN的USP词典和国际药物名称(International Drug Names)、US药典、Rockville 2001中有公开。
抗糖尿病药包括胰岛素和胰岛素衍生物，例如
(参见www.lantus.com)或
(HMR 1964)或WO2005005477(诺和诺德公司(Novo Nordisk))中所述的那些、速效胰岛素(参见US 6,221,633)、可吸入胰岛素，例如
或口服胰岛素，例如IN-105(Nobex)或Oral-lynTM(杰雷克斯生物技术公司(Generex Biotechnology))，GLP-1衍生物，例如艾塞那肽(Exenatide)、利拉糖肽(Liraglutide)或下述文献中所公开的那些:诺和诺德A/S公司(Novo Nordisk A/S)的WO 98/08871或WO2005027978、西兰公司(Zealand)的WO 01/04156、博福-益普生公司(Beaufour-Ipsen)的WO 00/34331、乙酸普兰林肽(Symlin；安琳药品公司(AmylinPharmaceuticals))，以及口服有效的降血糖的活性成分。
这类活性成分优选包括: 磺脲类， 双胍类(biguanidines)， 氯茴苯酸类， 噁二唑烷二酮类， 噻唑烷二酮类， 糖苷酶抑制剂， 糖原磷酸化酶的抑制剂， 胰高血糖素拮抗剂， 葡萄糖激酶活化剂， 果糖-1，6-二磷酸酶的抑制剂， 葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)的调节剂， 谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)的抑制剂， GLP-1激动剂，钾通道开放剂，例如诺和诺德A/S公司(Novo NordiskA/S)在WO 97/26265和WO 99/03861中所公开的那些， 二肽基肽酶IV(DPP-IV)的抑制剂， 胰岛素敏化剂， 糖异生和/或糖原分解的刺激中所涉及的肝酶抑制剂， 葡萄糖吸收、葡萄糖转运和葡萄糖重吸收的调节剂， 11β-HSD1的抑制剂， 蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)的抑制剂， 钠/葡萄糖协同转运蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)的调节剂， 改变脂类代谢的化合物，如抗高血脂的活性成分和降血脂的(antilipidemic)活性成分， 降低食物摄取量的化合物， 增加产热的化合物， PPAR和RXR调节剂以及 作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分。
在本发明的一个实施方案中，将至少一种式I化合物与HMGCoA还原酶抑制剂例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗苏伐他汀或L-659699联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将至少一种式I化合物与胆固醇吸收抑制剂，例如依泽替米贝、替奎安、帕马苷、FM-VP4(二氢谷固醇/菜油甾醇抗坏血酸基磷酸酯；富比士医学科技公司(Forbes Medi-Tech)，WO2005042692)、MD-0727(微生物公司(Microbia Inc)，WO2005021497)或在WO2002066464(日本味之素株式会社(Kotobuki Pharmaceutical Co.Ltd.))、WO2005062824(默克公司(Merck & Co.))或WO2005061451和WO2005061452(阿斯利康公司(AstraZeneca AB))中所述的化合物联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将至少一种式I化合物与PPARγ激动剂，例如罗西格列酮、吡格列酮、JTT-501、Gl 262570、R-483或CS-011(利格列酮(rivoglitazone))联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将至少一种式I化合物与PPARα激动剂，例如GW9578、GW-590735、K-111、LY-674、KRP-101或DRF-10945联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将至少一种式I化合物与混合型PPARα/γ激动剂，例如莫格他唑(muraglitazar)、替格他唑(tesaglitazar)、那威他唑(naveglitazar)、LY-510929、ONO-5129、E-3030或如WO00/64888、WO00/64876、WO03/020269、WO2004075891、WO2004076402、WO2004075815、WO2004076447、WO2004076428、WO2004076401、WO2004076426、WO2004076427、WO2006018118、WO2006018115和WO2006018116所述的或者J.P.Berger等人，药理科学动态(TRENDS inPharmacological Sciences)28(5)，244-251，2005中所述的化合物联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将至少一种式I化合物与PPARδ激动剂，例如GW-501516或如WO2005097762、WO2005097786、WO2005097763和WO2006029699中所述的化合物联合给药。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与美他格列森(Metaglidasen)或MBX-2044或其它部分PPARγ激动剂/拮抗剂联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将至少一种式I化合物与贝特类物质(fibrate)，例如非诺贝特、氯贝特或苯扎贝特联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将至少一种式I化合物与MTP抑制剂，例如英普他派、BMS-201038、R-103757或在WO2005085226中所述的物质联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将至少一种式I化合物与CETP抑制剂，例如托塞匹布(Torcetrapib)或JTT-705联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将至少一种式I化合物与胆酸吸收抑制剂(参见例如US 6,245,744、US 6,221,897或WO00/61568)，例如HMR 1741或在DE 10 2005 033099.1和DE 10 2005 033100.9中所述的那些化合物联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将至少一种式I化合物与聚合物胆汁酸吸收剂，例如消胆胺、考来维仑联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将至少一种式I化合物与LDL受体诱导剂(参见，US 6,342,512)，例如HMR1171、HMR1586或在WO2005097738中所述的那些物质联合给药。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与Omacor
(ω-3脂肪酸；高浓度的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的乙酯)联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将至少一种式I化合物与ACAT抑制剂，例如阿伐麦布联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将至少一种式I化合物与抗氧化剂，例如OPC-14117、普罗布考、生育酚、抗坏血酸、β-胡萝卜素或硒联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将至少一种式I化合物与维生素，例如维生素B6或维生素B12联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将至少一种式I化合物与脂蛋白脂酶调节剂，例如艾溴利平(ibrolipim)(NO-1886)联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将至少一种式I化合物与ATP-柠檬酸酯裂合酶抑制剂，例如SB-204990联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将至少一种式I化合物与角鲨烯合成酶抑制剂，例如BMS-188494或如WO2005077907中所述的物质联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将至少一种式I化合物与脂蛋白(a)拮抗剂，例如吉卡宾(gemcabene)(CI-1027)联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将至少一种式I化合物与HM74A受体激动剂，例如烟酸联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将至少一种式I化合物与脂酶抑制剂，例如奥利司他或西利司他(ATL-962)联合给药。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与胰岛素联合给药。
在一个
