嘧啶化合物制作方法_冈本芳典专利（嘧啶,化合物）-早鸽网

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嘧啶化合物制作方法

专利名称

嘧啶化合物制作方法
发明者

冈本芳典, 本渡猛, 松岛雄司, 洼田浩一, 滨口寿雄, 西垣扶佐子
公开日

2012年3月14日
申请日期

2010年3月29日
优先权日

2009年3月30日
申请人

安斯泰来制药株式会社
文档编号

A61P9/04GK102378757SQ20108001507
关键字

嘧啶化合物
权利要求

1. 一种式(I)的化合物或其盐，2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R1为低级烷基、C3_6环烷基或卤代低级烷基，R2为-C(O)R2tl, W为-NH-，R3为环上可以具有1 5个选自低级烷基、卤素和OH中的取代基的C7_1(1环烷基3.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中，R1为低级烷基或C3_6环烷基4.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中，R1为卤代低级烷基5.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中，R20为可以具有1 5个选自低级烷基和卤素中的取代基的、1-吡咯烷基、1-哌啶基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-1，1- 二氧化物-4-基6.如权利要求5所述的化合物或其盐，其中，R20为吗啉-4-基或硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基7.如权利要求6所述的化合物或其盐，其中，R3为环上可以具有1 5个选自低级烷基、卤素和OH中的取代基的、具有桥接的C7,环烷基8.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，所述化合物选自N-金刚烷-1-基-5- [(4,4- 二氟哌啶-1-基)羰基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、 1-{5_[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基}-4， 4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉、外消旋^[(1札21 ，45)-双环[2. 2. 1]庚-2-基]-4-异丙基-5-(吗啉-4-基羰基) 嘧啶-2-胺、外消旋^[(1札2札45)-双环[2. 2. 1]庚-2-基]-4-环丙基-5-[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]嘧啶-2-胺、外消旋N-[(1R，2R，4S)_双环[2. 2. 1]庚_2_基]-4-叔丁基-5-(吗啉-4-基羰基) 嘧啶-2-胺、N-[(1S，2S，4R)_双环[2.2.1]庚_2_基]-4-异丙基-5-(吗啉-4-基羰基)嘧啶-2-胺、N-[(1R，2R，4S)_双环[2.2.1]庚_2_基]-4-异丙基-5-(吗啉-4-基羰基)嘧啶-2-胺、3-({5-[(3，3，4，4_四氟吡咯烷-1-基)羰基]-4-(三氟甲基)嘧啶_2_基}氨基)金刚烷-1-醇、外消旋N- [ (1R，2R，4S)-双环[2. 2. 1]庚-2-基]-5-[(硫代吗啉，1_ 二氧化物-4-基)羰基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、5-[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]-4-(三氟甲基)4-[(11 ，25，410-1，7， 7-三甲基双环[2. 2. 1]庚-2-基]嘧啶-2-胺、5-[(硫代吗啉-1，1- 二氧化物-4-基)羰基]-N- (3，5，7-三氟金刚烷基)_4_ (三氟甲基)嘧啶-2-胺、N-[(1R，2R，4S)_ 双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基]-5-[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、N-[(1S，2S，4R)_ 双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基]-5-[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、N-双环[2. 2.幻辛-1_基-5-[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、N-金刚烷-1-基-5-(吗啉-4-基羰基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、外消旋 N-[(1R，2R，4S)_ 双环[2.2.1]庚 _2_ 基]_5_[ (4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺和N-金刚烷-1-基-5-[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)甲基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺组成的组9.一种医药组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐、以及制药学上容许的赋形剂10.一种大麻素2型受体相关疾病的预防用或治疗用医药组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐11.如权利要求10所述的医药组合物，其中，大麻素2型受体相关疾病为炎症性疾病12.如权利要求10所述的医药组合物，其中，大麻素2型受体相关疾病为疼痛13.权利要求1所述的化合物或其盐在制造大麻素2型受体相关疾病的预防或治疗用医药组合物中的应用14.权利要求1所述的化合物或其盐在大麻素2型受体相关疾病的预防或治疗中的应用15.一种大麻素2型受体相关疾病的预防或治疗方法，其中，包括对患者给用有效量的权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐
技术领域

本发明涉及作为医药组合物、特别是大麻素2型受体相关的疾病的预防和/或治疗用医药组合物的有效成分有用的嘧啶化合物
背景技术

专利详情
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权力要求
说明书
法律状态

专利名称：嘧啶化合物的制作方法大麻素是大麻中所含大麻成分的总称，迄今已知约60种以上，主要有四氢大麻酚、大麻酚、大麻二酚等。大麻从几千年前就开始作为医药等使用，其表现精神神经反应，会产生感觉错乱、欣快感、镇痛作用、幻觉等。大麻素的药理作用很丰富，除中枢神经系统作用以外，还发现有免疫抑制作用、抗炎症作用、镇痛作用等。大麻素受体是七次跨膜的G蛋白偶联受体，迄今已鉴定筛选出大麻素1型受体 (CBl)和 2 型受体(CB2)两种受体(Nature, 1990，346，561-564 ；Nature, 1993，365，61-65)。人CBl由472个氨基酸构成，在大脑中的苍白球、纹状体、黑质、海马、小脑的分子层、大脑皮质等处大量表达。除脑部以外，在睾丸、输精管、子宫、小肠、血管等中也有表达。CB2由360 个氨基酸构成，与CBl具有44%的同源性，在脾脏、扁桃体、淋巴结中大量表达，并且在巨噬细胞、单核细胞、B淋巴细胞、NK细胞、嗜酸细胞等白血球系细胞中大量表达。最近，报道了 CB2 在脑中也有表达(Science，2005，310，329-332)。据报道CB2激动剂具有中枢性的镇痛作用(European Journal of Neuroscience, 2006，23，1530-1538)和末梢性的镇痛作用(Proceedings of the National Academy of Sciences，2005，102，3093-3098)。另外，据报道CB2在血球系细胞及免疫系统细胞中大量表达，因此CB2激动剂具有免疫抑制作用、抗炎症作用(British Journal of Pharmacology, 2003，139，775-786)。据报道CB2激动剂对皮肤疾病具有抗瘙痒作用 (kience，2007，316，1494-1497)，可以期待在特应性皮炎等中的应用。另外，基于CB2激动剂的抗炎症作用、免疫抑制作用，可以期待其对于动脉粥样硬化症(Nature，2005，434， 782-786)、反流性食道炎(European Journal of Pharmacology，2007，573，206-213)、肝损害(British Journal of Pharmacology，2008，153，286-289)、慢性肝病(Expert Opinion of Therapeutic Targets，2007，11，403-409)的有效性。另外，据报道CB2也在成骨细胞和破骨细胞中表达，CB2激动剂通过成骨细胞增殖作用、破骨细胞的活性抑制作用而具有骨破坏抑制作用(Proceedings of the National Academy of Sciences，2006，103，696-701)。作为CB2激动剂化合物，报道了吡啶衍生物(专利文献1 4)、吲哚衍生物(专利文献5)、吡咯并吡啶衍生物(专利文献6)、α -菔烯衍生物(专利文献7)、咪唑并吡啶衍生物(专利文献8)、吡咯并吡啶衍生物(专利文献9)、吡咯并吡嗪衍生物(专利文献10)、咪唑并嘧啶衍生物(专利文献11)等。另外，作为嘧啶衍生物，报道了以下化合物。在专利文献12 15中显示式(A)的化合物具有CB2激动活性，在专利文献16中显示式(B)的化合物具有CB2激动活性。但是，没有公开本申请记载的化合物。(式中，Y表示可以具有取代基的苯基；其它符号参考该公报)。本发明的目的在于提供基于大麻素2型受体激动作用的大麻素2型受体相关疾病的新型、优良的预防和/或治疗方法。本发明人发现主要具有两个取代基的杂环衍生物、例如2位上具有被取代的氨基的嘧啶-5-甲酰胺衍生物，对大麻素2型受体显示强激动作用，并且可以作为炎症性疾病、疼痛等大麻素2型受体相关疾病的预防和/或治疗剂，从而完成了本发明。

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