苯甲酰胺化合物制作方法_二川原充启专利（甲酰胺,化合物）-早鸽网

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苯甲酰胺化合物制作方法

专利名称

苯甲酰胺化合物制作方法
发明者

二川原充启, 吉村诚司, 奥村光晶, 小池贵德, 早川昌彦, 槙圭介, 流石大辅
公开日

2012年9月5日
申请日期

2010年12月9日
优先权日

2009年12月11日
申请人

安斯泰来制药株式会社
文档编号

A61K31/497GK102656149SQ20108005621
关键字

甲酰胺化合物
权利要求

1.ー种式(I)的化合物或其盐，2.如权利要求I所述的化合物，其中，R1为-N(低级亚烷基-环烷基)-C(0)-R11或R123.如权利要求2所述的化合物，其中，A环为各自可以被可被羟基取代的低级烷基取代的、吡唑-3-基、噻唑-2-基或I, 2，4-噻ニ唑-5-基4.如权利要求3所述的化合物，其中，R3为-0-低级烷基、-0-卤代低级烷基、-0-低级亚烷基-0R°、-0-(低级亚烷基-可以被0R°取代的环烷基)、-0-低级亚烷基-芳基或-N(低级亚烧基_环烧基)-C (O)-低级烧基5.如权利要求4所述的化合物，其为X1为C(H)且X2为N的化合物或者X1为N且X2为N的化合物6.如权利要求5所述的化合物，其中，n为O7.如权利要求6所述的化合物，其中，R1为各自被选自由低级亚烷基-0R°、-C(O)N(R0)2、-C(0)N(R0)-低级亚烷基-0R°和-C(0)N(R0)-环烷基组成的组中的基团取代的、I,2，4-曝ニ挫-3-基、I, 2，4-曝ニ挫-5-基或 I, 3，4-曝ニ挫-2-基8.如权利要求6所述的化合物，其中，R1为-N(环丙基甲基)-C(0)-低级亚烷基-0-低级亚烷基-0R°、-N (环丙基甲基)-C (0)-低级亚烷基-N (R0) 2或-N (环丙基甲基)-C (0)-(可以被选自由低级烷基、卤代低级烷基、-O-R0, -0-卤代低级烷基和氧代组成的组中的基团取代的杂环基)9.如权利要求I所述的化合物或其盐，所述化合物选自由以下化合物组成的组 3-(5-{3_异丙氧基-5-[(1_甲基-IH-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡嗪-2-基)-N，N- ニ甲基-1，2，4-ニ唑-5-甲酰胺、 N-(环丙基甲基)-N- (5- {3-异丙氧基-5- [ (I-甲基-IH-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡嗪-2-基)-2-氧代咪唑烷-I-甲酰胺、 N-(环丙基甲基)-N- (5- {3-异丙氧基-5-[ (I-甲基-IH-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡嗪-2-基)吡嗪-2-甲酰胺、 N-(环丙基甲基)-N-(5-{3-异丙氧基-5-[(I-甲基-IH-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡嗪-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺、 5-(5-{3_异丙氧基-5-[(1_甲基-IH-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡嗪-2-基)-N，N- ニ甲基-1，3，4- _ ニ唑-2-甲酰胺、 3_ [(5-{(环丙基甲基)[(2-甲氧基こ氧基)こ酰基]氨基}吡嗪-2-基)氧基]-5-异丙氧基-N-(I-甲基-IH-吡唑-3-基)苯甲酰胺、 (2R) -N-(环丙基甲基)-N- (5- {3-异丙氧基-5- [ (I-甲基-IH-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡嗪-2-基)四氢呋喃-2-甲酰胺、 5-(5-{3_异丙氧基-5-[(1_甲基-IH-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡啶-2-基)-I, 2，4-曝こ挫-3-甲酰胺、 5-(5-{3_异丙氧基-5-[(1_甲基-IH-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡啶-2-基)-N-甲基-I, 2，4-曝ニ挫-3-甲酰胺、 5-(5-{3_异丙氧基-5-[(1_甲基-IH-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡啶-2-基)-N，N- ニ甲基-1，2，4-.曝ニ唑-3-甲酰胺、 N-(5-{3-[こ酰基(环丙基甲基)氨基]-5-[(I-甲基-IH-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡嗪-2-基)-N-(环丙基甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺、 5-(5-{3_异丙氧基-5-[(1_甲基-IH-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡唆-2-基)-N-甲基-1，3，4-曝ニ唑-2-甲酰胺、 N-(2-羟基こ基)-5-(5-{3-异丙氧基-5-[(I-甲基-IH-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡啶-2-基)-I, 2，4- _ニ挫-3-甲酰胺、.3-[5-(3-{[(2S)-l-甲氧基丙烷-2-基]氧基}-5-[(ト甲基-IH-批唑_3_基)氨基甲酰基]苯氧基)吡啶-2-基]-N，N-ニ甲基-1，2，4-曝ニ唑-5-甲酰胺、 .5-(5-{3_异丙氧基-5-[(1_甲基-IH-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡曝-2-基)-N-甲基-1，2，4-曝ニ唑-3-甲酰胺、 N-(环丙基甲基)-N- [5- (3- {[ (2S)-I-羟基丙烷-2-基]氧基} -5- [ (I-甲基-IH-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基)吡嗪-2-基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺、 . 5-[5-(3-{[(2S)-l-甲氧基丙烷-2-基]氧基}-5-[(ト甲基-IH-批唑_3_基)氨基甲酰基]苯氧基)吡啶-2-基]-1，2，4-曝ニ唑-3-甲酰胺、 .5-[5-(3-{[(2S)-I-羟基丙烷-2-基]氧基}-5-[(ト甲基-IH-吡唑_3_基)氨基甲酰基]苯氧基)吡啶-2-基]-1，2，4-.曝ニ唑-3-甲酰胺、.3-[(5-{(环丙基甲基)[(2-甲氧基こ氧基)こ酰基]氨基}吡嗪-2-基)氧基]-5-{[(2S)-I-羟基丙烷-2-基]氧基}-N-(I-甲基-IH-吡唑-3-基)苯甲酰胺、.3-({5-[(环丙基甲基)(N，N- ニ甲基甘氨酰基)氨基]吡嗪-2-基}氧基)-5-{[(2S)-l-甲氧基丙烷-2-基]氧基}-N-(I-甲基-IH-吡唑-3-基)苯甲酰胺和(2R) -N-(环丙基甲基)-N- [5- (3- {[ (2S) _1_羟基丙烷_2_基]氧基}-5- [ (I-甲基-IH-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基)吡嗪-2-基]四氢呋喃-2-甲酰胺10.ー种药物组合物，其含有权利要求I所述的化合物或其盐以及制药学上容许的赋形剂11.如权利要求10所述的药物组合物，其为GK活化剂12.如权利要求10所述的药物组合物，其为糖尿病预防和/或治疗药13.如权利要求12所述的药物组合物，其为II型糖尿病预防和/或治疗药14.如权利要求10所述的药物组合物，其为肥胖症预防和/或治疗药15.如权利要求10所述的药物组合物，其为代谢综合征预防和/或治疗药16.权利要求I所述的化合物或其制药学上容许的盐在制造GK活化剂、糖尿病、肥胖症或代谢综合征预防和/或治疗药中的应用17.权利要求I所述的化合物或其制药学上容许的盐在糖尿病、肥胖症或代谢综合征的预防和/或治疗中的应用18.ー种糖尿病、肥胖症或代谢综合征的预防和/或治疗方法，其包括对患者给用治疗有效量的权利要求I所述的化合物或其盐19.如权利要求I所述的化合物或其制药学上容许的盐，其用于糖尿病、肥胖症或代谢综合征的预防和/或治疗
技术领域

本发明涉及作为药物组合物、例如糖尿病治疗用药物组合物的有效成分有用的苯甲酰胺化合物
背景技术

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法律状态

专利名称：苯甲酰胺化合物的制作方法GK(葡糖激酶(ATP D-己糖6_磷酸转移酶，EC2. 7. I. I))是胰脏、肝脏中表达的使六碳糖磷酸化的酶，近年来查明在脑中也存在。该酶属于己糖激酶家族，别名也称为己糖激酶IV。与其他己糖激酶相比，GK具有如下特征1)对作为底物的葡萄糖的亲和性低，显示出与血糖浓度相近的Km值，2)不受作为酶反应产物的葡萄糖-6-磷酸的抑制，3)分子量约为一半即50kDa;等。人葡糖激酶基因以单基因形式位于第7染色体7pl3，在胰P细胞和肝细胞中由相距30kb以上的组织特异性的不同启动子调控，使用不同的第I外显子，但其余的外显子2-10是共同的。因此，胰型和肝型的GK蛋白中，仅N末端15个残基不同。随着血糖值的上升，胰P细胞内的葡萄糖浓度通过糖转运载体GLUT2快速地达到平衡，GK感知到细胞内的葡萄糖浓度变化，从而使糖酵解系统活化。结果，胰P细胞内的ATP/ADP比上升，KATP通道关闭，电位依赖性的Ca通道感知到上述情况而使细胞内钙浓度上升，从而引起胰岛素的释放。即，在胰@细胞中，GK作为葡萄糖传感器起作用，对于胰岛素分泌的控制发挥重要的作用。在肝脏中，GK也作为葡萄糖传感器起作用，响应于血糖值的上升，将葡萄糖转换为葡萄糖-6_磷酸。结果，糖原的产生增加，并且糖酵解系统被活化，抑制肝脏中的糖异生。在由于GK的基因变异而使葡萄糖的磷酸化能力下降的患者中频发高血糖，从而引起幼年型糖尿病发作(M0DY2)。另ー方面，在由于基因变异而使GK活性的Km值显示低值的患者中，观察到餐后以及空腹时的低血糖。即，在人体中GK也作为葡萄糖传感器起作用，在使血糖水平維持正常的方面发挥重要的作用。基于这些事实，活化GK的药剂有望成为促进来自于胰P细胞内的依赖于葡萄糖的胰岛素分泌从而纠正餐后高血糖、并且抑制从肝脏释放糖的优良的II型糖尿病治疗药。此外，在餐后高血糖状态下促进肝脏的糖摄取，不会引起过度的胰岛素分泌亢进，因而也有可能能够避免以往对于磺酰脲(SU)剂而言成为问题的胰衰竭现象。另外，近年来报道了在高葡萄糖条件下培养小鼠的培养胰细胞(MIN6N8)时会诱发凋亡。另外，在该细胞中过度表达葡糖激酶时，会抑制MIN6N8细胞的凋亡(Diabetes 54:2) 2602-2611 (2005))，因此，期待GK活化剂显示胰保护作用。脑中存在的GK为胰型，在作为摄食中枢的VMH(下丘脑腹内侧核Jentromedialhypothalamus)的神经中大量表达。葡萄糖敏感神经分类为葡萄糖兴奋性的GE (Glucose-Excited,葡萄糖兴奋)神经元和葡萄糖抑制性的GI (Glucose Inhibited,葡萄糖抑制)神经元。在约70%的GE神经元和约40%的GI神经元中观察到GK的mRNA或蛋白的存在。在上述葡萄糖敏感神经中，GK感知到细胞内葡萄糖的上升，糖酵解系统被活化，细胞内的ATP/ADP比上升。结果，在GE神经元中，KATP通道关闭，神经元的动作电位频率升高，释放出神经递质。另ー方面，认为在GI神经元中有Cr通道參与。在使VMH中GK mRNA的表达升高的大鼠中，对葡萄糖缺乏状态的补偿作用下降。葡萄糖敏感神经中也存在针对与摄食行为有关的瘦素或胰岛素的受体。在高葡萄糖条件下的GE神经元中，瘦素或胰岛素使KATP通道打开，使动作电位频率降低。另夕卜，在ARC(弓状核)中，对增进食欲起作用的NPY(神经肽Y)神经元为葡萄糖抑制性神经元，对抑制食欲起作用的POMC (阿黑皮素原)神经元为葡萄糖兴奋性神经元(Diabetes53:2521-2528 (2004))。依据这些事实，期待通过活化中枢的GK而抑制摄食行为，从而对肥胖症或代谢综合征的治疗有效。关于具有GK活化作用的化合物有许多报道，也报道了已经确认了临床有效性的化合物。但是，仍然迫切盼望在各种副作用(对hERG或CYP的作用)的减轻和溶解性方面也具有良好特征的新型GK活化剂。专利文献I 22中，报道了具有GK活化作用的苯甲酰胺衍生物。但是，未具体公开本发明化合物。专利文献I :国际公开W02009/041475号小册子专利文献2 :国际公开W02004/076420号小册子专利文献3 :国际公开W02008/075073号小册子专利文献4 :国际公开W02008/050117号小册子专利文献5 :国际公开W02008/050101号小册子专利文献6 :国际公开W02007/060448号小册子专利文献7 :国际公开W02007/017649号小册子专利文献8 :国际公开W02007/007042号小册子专利文献9 :国际公开W02007/007040号小册子专利文献10 :国际公开W02006/040529号小册子专利文献11 :国际公开W02006/040528号小册子专利文献12 :国际公开W02006/040527号小册子专利文献13 :国际公开W02005/121110号小册子专利文献14 :国际公开W02005/080360号小册子专利文献15 :国际公开W02005/080359号小册子专利文献16 :国际公开W02005/056530号小册子专利文献17 :国际公开W02005/054233号小册子专利文献18 :国际公开W02005/054200号小册子专利文献19 :国际公开W02005/044801号小册子专利文献20 :国际公开W02003/015744号小册子专利文献21 :国际公开W02007/007041号小册子专利文献22 :国际公开W02010/092387号小册子
本发明提供作为药物组合物、例如糖尿病治疗用药物组合物的有效成分有用的苯甲酰胺化合物。本发明人对具有GK活化作用的化合物进行了广泛深入的研究，结果发现，本发明的苯甲酰胺化合物具有GK活化作用，从而完成了本发明。S卩，本发明涉及式(I)的化合物或其盐、以及含有式(I)的化合物或其盐以及制药学上容许的赋形剂的药物组合物。本发明提供作为GK活化剂有用的化合物。本发明人对有望作为糖尿病、II型糖尿病、肥胖症、代谢综合征以及由上述疾病引起的关联疾病的治疗用药物组合物的有效成分的具有GK活化作用的化合物进行了研究，确认本发明的苯甲酰胺化合物具有优良的GK活化作用，从而完成了本发明。即，本发明的苯甲酰胺化合物具有GK活化作用，能够作为糖尿病、II型糖尿病、肥胖症、代谢综合征以及由上述疾病引起的关联疾病的预防和/或治疗剂使用。

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