2-中氮茚甲酰胺类化合物及其制备和用途【技术领域】，具体地说，涉及一种新型的2-中氮茚甲酰胺化合物及其制备方法，该类化合物具有乙酰胆碱α 7受体激动作用，可用于预防和治疗多种中枢神经精神系统病症，如精神分裂症、阿茨海默病、疼痛、癫痫、惊厥和抑郁等。[0002]在中国，精神类疾病的社会负担在十大疾病中排名居首位，其中精神分裂症是精神类疾病中最为严重、危害最大的一种疾病，全球发病率为1%_2%，终生患病率为 0.8%,死亡率比一般人群高 2-3 倍(Falkai 等，World Journal of Biological Psychiatry,2005,6 (3):132-191;Saha 等，PLoS Medicine, 2005, 2(5):e141;Auquier等，Pharmacoepidemiology and drug safety, 2006，15 (12): 873-879)。精神分裂症是基因和环境共同决定的一种遗传性疾病，它的临床表现可归纳为三大类:(1)阳性症状，包括幻觉、妄想等；(2)阴性症状，包括冷漠、兴趣缺失、不合群等；(3)认知障碍，包括思维混乱、注意力下降、记忆受损等(Green 等,Biological Psychiatry, 2001, 49 (4): 374-384;Miyamotο等，Molecular Psychiatry, 2005, 10(1):79-104)。目前临床使用最广泛的抗精神分裂药物的作用靶点是多巴胺受体和5-羟色胺受体，这些药物均存在严重的限制性，比如(I)会导致体重增加，泌乳素分泌、QT间期延长等副作用；(2)几乎不减轻常见且通常最能使人衰弱的阴性症状和认知障碍等。[0003]烟碱是烟碱型乙酰胆碱受体的一个典型激动剂，它可以对认知功能产生积极效应。许多精神分裂症患者吸烟，患者中吸烟者的比率是普通人的2-4倍。吸烟已经成为精神分裂症患者自我治疗的一种措施。[0004]乙酰胆碱受体包括毒蕈碱型乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)，它们的分类是基于毒蕈碱和烟碱作用的选择性。毒蕈碱型受体属于G蛋白偶联受体超家族；烟碱型受体属于配体门控离子通道超家族，可以调控细胞内外离子(如Na+、K+、Ca2+等)的流通(Pohanka 等，International Journal of Molecular Sciences, 2012, 13 (2):2219-2238; Jensen 等，Journal of Medicinal Chemistry, 2005，48 (15): 4705-4745)。到目前为止，共有17种nAChR的单体被克隆出来，包括肌肉型单体(a 1，β?，δ，Υ，ε)和神经型单体(a 2~010和0 2~04)。这些单体可以通过组装，形成多种多样的五聚体，发挥不同的生理学功能(Yakel 等，The Journal of Physiology, 2010, 588 (4): 597-602; Jensen 等，Journal of Medicinal Chemistry, 2005，48 (15):4705-4745)。[0005]在脑中最丰富的烟碱型乙酰胆碱受体是α 4 β 2受体和α 7受体。α 7受体主要表达于皮质区、海马区和皮下边缘区，且通常存在于突触前。α 7受体激动剂已显示出可以增加啮齿动物体内神经递质的释放，包括乙酰胆碱、多巴胺、谷氨酸、Y-氨基丁酸等。α7受体激动剂已显示出可以提高正常和老龄动物的学习和记忆功能，逆转东莨菪碱诱导的记忆缺陷等药理学作用。[0006]阿茨海默症的临床表现包括进行性认知退化，日常生活自理能力下降等等。在疾病的晚期阶段，肌肉组织的退化可导致患者不能自己进食且最终变得卧床不起；患者的语言变得混乱甚至语言能力完全丧失；不能独立地执行任务且需要护理等。因此，迫切需要增强患者的认知功能。[0007]许多研究显示阿茨海默症伴随着皮质区和海马区中烟碱型乙酰胆碱受体的减少。给予α7受体激动剂可以增强阿茨海默症患者的认知功能。α7受体激动剂可以提高正常和老龄动物的学习和记忆功能以及逆转东莨菪碱诱导的记忆缺陷等。
[0008]有关α 7受体及其配体的文献和专利报道还包括:Broad等,Drugs Future, 2007,32 (2): 61-170; Romanelli 等，ChemMedChem, 2007, 2 (6): 746-767; Picciotto 等，J.Neurbio
?, 2002, 53:641-655; Brening 等，Ann.Rep.Med.Chem., 2005, 40: 3-16 ；Swain 等，J.Med.Chem.，1992，35:1019-1031;W02008/00469;W02003/092580;W02004/00069;US20090270405.

[0009]本发明人经研究发现了一种新的2-中氮茚甲酰胺类化合物，它们具有α 7受体激动的药理学作用和改善整体动物学习记忆的药效学作用。
[0010]本发明的目的是提供一种新的2-中氮茚甲酰胺类化合物。
[0011]本发明的第二个目的是提供上述化合物的制备方法。
[0012]本发明的第三个目的是提供包含上述化合物的药物组合物。
[0013]本发明的第四个目的是提供上述化合物的医药用途。
[0014]具体地说，本发明提供了一种如通式(I)所示的2-中氮茚甲酰胺类的化合物，或其药学上可接受的立体异构体、前药、盐、溶剂化物、或者水合物:
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