一种e构型苯甲酰胺类化合物及其药用制剂与应用的制作方法[0003]组蛋白去乙酰化酶抑制剂是近年来抗肿瘤药物研究领域中的热点之一。研究表明，组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以有效地抑制肿瘤细胞的增殖、诱导肿瘤细胞分化、诱导肿瘤细胞凋亡和抗肿瘤血管生成，对肿瘤细胞的迁移、侵袭和转移具有抑制作用(Kim HJj Bae SC.Histone deacetylase inhibitors:Molecular mechanisms of actionand clinical trials as ant1-cancer drugs.Am J Transl Res2011;3(20:166-179 ;John RW.Histone-deacetylase inhibitors:Novel drugs for the treatment ofcancer.Nat Rev Drug Discov2002;I (4):287-299 ；Tan J，Zhuang L.Apoptosissignal regulating kinaselis a direct target of E2Fland contributes tohistone deacetylase inhibitor induced apoptosis through positive feedbackregulation of E2Flapoptotic activity.J Biol Chem2006;281 (15):10508-10515 ;Park KC，Kim SW.Potential ant1-cancer activity of N-hydroxy-7-(2-naphthylthio)heptanomide(HNHA), a Histone deacetylase inhibitor, against breast cancer both invitro and in viv0.Cancer Sci2011;102 (2):343-350)。[0004]组蛋白去乙酰化酶抑制剂按化学结构可被分为四大类，即羟肟酸类、环四肽类、短链脂肪酸和苯甲酰胺类。前三大类化合物抑制I类和II类所有HDAC亚型，属于HDAC非选择性抑制剂，已知的苯甲酰胺类化合物则显示出靶标作用的选择性，主要抑制第I类HDAC(包括HDAC亚型1、2、3，但不抑制HDAC8)。[0005]由默克公司开发的Vorinostat (SAHA)是羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，在完成II期临床试验后，已于2006年底被美国FDA批准以皮肤T淋巴细胞瘤(CTCL)为适应症而上市应用；由美国Celgene公司开发的Romidepsin (FK228)是环四肽类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，于2009年被美国FDA批准上市用于CTCL的治疗，于2011年被美国FDA批准上市用于复发性/难治性PTCL的治疗。但由于SAHA和FK228均属于HDAC非选择性抑制剂，同时抑制太多的细胞信号传道通路，因此，其毒副作用较强，例如，SAHA可导致血栓形成和神经毒性(Duvic M and Vu J.Vorinostat in cutaneous T-cell lymphoma.Drugs Today (Bare) 2007，43，585-599)，FK228与用药有关的3级以上不良反应的发生率高达 66%,并有心脏毒性(http: //www.1stodax.com/pdf s/I STODAX Packagelnsert.pdf)。同时，Vorinostat和Romidepsin这两个药物与临床有效性直接关联的吸收峰浓度(Cmax)明显高于其体外抑制正常或肿瘤细胞生长所需的浓度，从而对正常细胞可能产生直接的细胞毒作用，而非其应该发挥的对肿瘤细胞的表观遗传调控作用，进一步增加了药物使用的毒副作用，严重限制了它们在肿瘤治疗中联合其它不同作用机制药物进行肿瘤综合治疗的应用(Azad N, et al.The future of epigenetic therapy in solid tumors---lessonsfrom the past.Nat Rev Clinic 0ncology2013;10(5):256-266 ；GI50Data of SAHAand FK_228cited from reference dataset:http://dtp, nc1.nih.gov/index, html:Cmax Cited from prescribing information of ISTODAX? (FK-228) and ZOLINZA.?(SAHA))。[0006]由德国Bayer和美国Syndax开发的Entinostat (MS-275)是苯甲酰胺类化合物，临床前动物试验表明，该化合物对血癌、肺癌、直肠癌等具有明显的抗癌活性(Saito A.Asynthetic inhibitor of histone deacetylase, MS-275, with marked in vivo antitumoractivity against human tumors.PNAS1999, 96 (8): 4592-4597)。虽然 MS-275 是 HDAC 选择性抑制剂，但由于其人体内药代动力学特性较差(清除半衰期接近100小时、药物暴露量个体差异大)，在I期临床试验中显示出极差的耐受性，无法提高给药剂量，因而无法保证其单药临床试验的有效性。[0007]因此，开发具有亚型选择性和良好人体药代动力学特性的选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂就显得尤为重要。[0008]本专利 申请人:在美国专利US7，244，751B2实施例2中公开了一种新的苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂CS02100055，其化学名称为N- (2-氨基-4-氟苯基)-4- [N- (3-吡啶丙烯酰基)氨甲基]苯甲酰胺，该化合物对总组蛋白去乙酰化酶具有抑制活性(IC5tl:
8.4 μ Μ)，对多种肿瘤细胞的生长具有抑制作用。
[0009]