靛红类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用制作方法

徐文方, 金康, 张颖杰, 王学建, 黄永学, 侯金宁

2014年7月23日

2014年5月5日

2014年5月5日

潍坊博创国际生物医药研究院

A61P33/06GK103936752SQ201410184672

乙酰化 红类 组蛋白 抑制剂

1.通式I所示的靛红类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药， 2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于所述R1是氢，卤素F、Cl、Br，硝基或羟基3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于所述R2是C1-5烷基，苯基或苯乙烯基4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于为下列化合物之一 2-(5’ -溴-2’ -氧代螺[[1，3] 二氧戊环_2，3’ - 二氢吲哚]-1’ -基)-N-(2-(羟胺基)-2-乙氧羰基)乙酰胺(8a); 4-(2-(5’ -溴-2’ -氧代螺[[1，3] 二氧戊环_2，3’ - 二氢吲哚]-1’ -基)乙酰胺基)-N-羟基丁酰胺(Sb); 6-(2-(5’ -溴-2’ -氧代螺[[1，3] 二氧戊环_2，3’ - 二氢吲哚]-1’ -基)乙酰胺基)-N-羟基己酰胺(Sc)； (E) -3-(4-(2-(5’ -溴-2’ -氧代螺[[I，3] 二氧戊环-2，3’ - 二氢吲哚]-1’ -基)乙酰氨基)-苯基)-N-羟基丙烯醛基酰胺(8d)； 4-(2-(5’ -氟-2’ -氧代螺[[1，3] 二氧戊环_2，3’ - 二氢吲哚]-1’ -基)乙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺(16a)； 4-(2-(5’ -氯-2’ -氧代螺[[1，3] 二氧戊环_2，3’ - 二氢吲哚]-1’ -基)乙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺(16b)； 4-(2-(5’ -溴-2’ -氧代螺[[1，3] 二氧戊环-2，3’ - 二氢吲哚]-1’ -基)乙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺(16c)； 4-(2-(2’_氧代螺[[1，3] 二氧戊环_2，3’-二氢吲哚]-1’-基)乙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺(16d); 4-(2-(5，-甲基_2’ -氧代螺[[1,3] 二氧戊环_2，3’ - 二氢吲哚]-1’ -基)乙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺(16e)； 4-(2-(5’ -硝基-2’ -氧代螺[[1，3] 二氧戊环_2，3’ - 二氢吲哚]-1’ -基)乙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺(16f)； 4-(2-(5’ -氯-2’ -氧代螺[[1，3] 二氧六环_2，3’ - 二氢吲哚]-1’ -基)乙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺(21a)； 4-(2-(5’ -氯-2’ -氧代螺[[1，3] 二氧庚环_2，3’ - 二氢吲哚]-1’ -基)乙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺(21b)； 4-(2-(5’ -溴-2’ -氧代螺[[1，3] 二氧六环_2，3’ - 二氢吲哚]-1’ -基)乙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺(21c)； 4-(2-(5’ -溴-2’ -氧代螺[[1，3] 二氧庚环_2，3’ - 二氢吲哚]-1’ -基)乙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺(21d); 4-(3-(5’ -溴-2’ -氧代螺[[1，3] 二氧六环_2，3’ - 二氢吲哚]-1’ -基)丙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺(2 5a); 4-(4-(5’ -溴-2’ -氧代螺[[1，3] 二氧六环_2，3’ - 二氢吲哚]-1’ -基)丁酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺(25b); N-(2-氨基苯基)-4-(2-(5’ -溴-2’ -氧代螺[[1，3] 二氧六环_2，3’ - 二氢吲哚]-1’ -基)丙酮氨基)苯甲酰胺(27)5.如权利要求1、2、3或4所述的化合物的制备方法，其特征在于合成路线为如下 合成路线1以对溴苯胺为原料经过Sandmeyer反应，与乙二醇缩酮反应，与溴乙酸甲酯亲核反应，水解反应，多肽缩合连接R2基团，最后做成羟肟酸得到终产物；合成路线I反应式如下6.如权利要求1、2、3或4所述的化合物的制备方法，其特征在于合成路线为如下 合成路线2以不同对位取代的苯胺为原料,经过Sandmeyer反应,与乙二醇缩酮反应，与溴乙酸甲酯亲核反应，水解反应，多肽缩合连接对氨基苯甲酸甲酯基团，最后做成羟肟酸得到终产物；合成路线2反应式如下 7.如权利要求1、2、3或4所述的化合物的制备方法，其特征在于合成路线为如下 合成路线3以5位不同取代的靛红为原料，经过缩酮反应，与溴乙酸甲酯亲核反应，水解反应，多肽缩合连接对氨基苯甲酸甲酯基团，最后做成羟肟酸得到终产物；合成路线3反应式如下 8.如权利要求1、2、3或4所述的化合物的制备方法，其特征在于合成路线为如下之 合成路线4以合成路线3中的中间化合物17c为原料，经过缩酮反应，与溴乙酸甲酯或溴丙酸甲酯亲核反应，水解反应，多肽缩合连接对氨基苯甲酸甲酯基团，最后做成羟肟酸得到终产物；合成路线4反应式如下 9.权利要求1、2、3或4所述的化合物在制备预防或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的哺乳动物疾病的药物中的应用；所述的与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达的相关的哺乳动物疾病包括癌症，神经变性疾病，病毒感染，炎症，白血病、疟疾和糖尿病10.一种适于哺乳动物的药物组合物，包含权利要求1-4中任一项所述的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂，该药物组合物为口服给予和/或胃肠外给予

[0001]本发明属于有机化合物合成与医药应用

本发明涉及靛红类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用。该系列化合物具有通式Ⅰ结构，活性筛选实验显示具有良好的体内外活性，可用于制备治疗组蛋白去乙酰化酶活性异常表达的疾病的药物。本发明还涉及含有式Ⅰ结构化合物的药物组合物及其制药用途。

靛红类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用