专利名称：一种苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制作方法在真核细胞中，DNA被折叠在染色质结构中，而染色质的基本结构单位是核小体。 每个核小体由大约146bp的DNA缠绕着一个八倍体的组蛋白核(包括两套H2A，H2B, H3和 H4)组成，这种折叠缠绕的方式可以控制DNA的暴露水平，从而控制基因的选择性的表达。 组蛋白去乙酰酶(HDAC)和组蛋白乙酰化酶(HAT)就是这样一对调节基因表达的必需酶。通过HAT，乙酰基从乙酰辅酶A被转移到组蛋白尤其是H3和H4的N端尾部赖氨酸的ε -氨基基团上(Biochem J，2003，370 :737)，使得组蛋白的正电荷减少，染色质的结构变松，从而基因被活化，而HDAC的功能和HAT相反，使得基因被抑制。正常情况下，HDAC和HAT能够达到精确的平衡，使得基因在任何阶段被正确的表达和抑制。然而当HDAC过度表达时，会导致特定基因的不正常抑制，使得基因表达异常，导致多种疾病，如肿瘤、内分泌紊乱、自身免疫系统疾病、神经系统疾病、急性早幼粒细胞白血病等(Nature Reviews Genetics 10， 32-42 ；Cell Res, 2007，17 195)。基础研究表明组蛋白乙酰化与染色体重建以及基因调控之间存在着非常密切的关系。很多转录激活物复合体都有内在的组蛋白乙酰化酶活性，相反，转录抑制复合物则具有将蛋白乙酰化酶募集到目标基因启动子的活性(Bioassays 1998,20 615) 0同时研究表明乙酰化对于P53活化是必须的(Cell 2008，133 :612)，这也是抑制HDAC的水平能够抑制细胞增殖和分化的原因之一。通过抑制HDAC，阻碍组蛋白的去乙酰化，使得组蛋白的高度乙酰化，染色体处于松散状态，促进转录因子和DNA结合，使得某些被抑制的重要基因得以转录和表达，从而促进细胞分化，以及诱导细胞凋亡。目前，有多个HDAC抑制剂上市和处于临床研究阶段。如SAHA(vorinostat)于2006 年底被美国FDA批准以皮肤T淋巴细胞瘤(CTCL)为适应症而上市，romicbpsin于2009年 11月被FDA批准同样用于治疗皮肤T淋巴细胞瘤，这些药物的临床用于也说明了 HDAC作为新颖药物靶标用于与增殖和分化相关的疾病得到了进一步的验证。此外，还有20多个HDAC 的抑制剂在临床的不同阶段，分别应用于多种适应症。目前已发现的组蛋白去乙酰酶抑制剂主要有以下几种类型，分别为短链脂肪酸、 羟肟酸、环肽及苯酰胺衍生物(Current Opinion in Oncology 2008，20 :639-649)。已经上市的SAHA为羟肟酸类，而romid印sin为环肽类。苯酰胺类化合物尽管没有上市，但该类化合物与羟肟酸、环肽相比，依然具有很多优势，如比羟肟酸相比，其毒副作用更低，与环肽类抑制剂相比，具有更高的稳定性。因此，这类化合物具有很好的开发前景。
本发明的目的是提供一类具有HDAC抑制活性的小分子有机化合物苯酰氨类化合物，生物测试的结果表明该类化合物对于HDAC有较好的体外抑制活性，同时对于肿瘤细胞株也表现一定的抗增殖活性。本发明的另一目的在于提供上述化合物的制备方法。本发明又一目的是提供该类化合物在治疗与分化和增殖相关的疾病方面的临床应用。本发明的又一目的是提供包含上述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物， 以及其药用组合物的医疗用途，尤其是在预防、延缓或治疗由于HDAC参与介导的疾病，特别是分化与增殖相关的疾病，如癌症和牛皮癣的临床应用。本发明的目的可以通过以下措施达到一种式(I)结构的化合物，或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、水合物或其盐，本发明提供了一种苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，该类化合物为具有式(I)结构的化合物，或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、水合物或其盐，还涉及这些化合物的制备方法、含有这些化合物的药物组合物和用途。该类化合物具有分化和抗增殖活性，对于治疗基因表达异常而引起的疾病有很好的疗效。