专利名称：抗坏血酸胆碱配制剂的制作方法：本发明涉及新型含抗坏血酸胆碱的配制剂；它们的制备方法和它们在人或动物食品或者人或动物食品增补剂或药物中的用途。胆碱{[(H3C)3N+-CH2-CH2-OH]OH-}是磷酸甘油酯型的磷脂的碱性组分，并且广泛地在植物和动物界中发现。胆碱在生物化学过程中，例如在甲基化作用中起重要作用。它的缺乏会导致动物肝脏的脂肪变性。胆碱在动脉硬化和肝实质性损害的药品中主要以胆碱盐酸盐或酒石酸氢胆碱的形式使用。在家畜营养中，胆碱盐酸盐是重要的动物食品添加剂。有机酸的胆碱盐，例如上述酒石酸氢胆碱或水杨酸胆碱，柠檬酸氢胆碱和抗坏血酸胆碱尤其描述在EP-A-0 812 821中。具有低于0.2ppb的三甲胺含量的低气味胆碱盐酸盐、酒石酸氢胆碱和柠檬酸二氢胆碱描述在WO-A-00/48986中。WO-A-91/15198公开了其中在蜡涂层内提供固体胆碱盐酸盐的固体胆碱盐酸盐配制剂。β-多晶型的三硬脂酸甘油酯尤其作为壳材料提出。抗坏血酸胆碱(CAS)因在一个分子中结合了对于人和家畜营养都重要的两种活性物质，即胆碱和L-抗坏血酸(维生素C)而著称。抗坏血酸胆碱的合成描述在US-A-2,823,166，CH490322和FR1,242,805中。特别纯的结晶抗坏血酸胆碱的合成描述在DE-A-101 09073中。抗坏血酸胆碱的特定问题是它的有限的热和氧化稳定性，这在一定时间之后尤其通过发生变色而显露出来。
因此，固体抗坏血酸胆碱例如在40℃和在湿度存在下仅仅几天之后就在表面上显示出淡褐色。类似的不希望有的变色在抗坏血酸胆碱溶液中在一定时间之后被发现。
另一方面，其它胆碱盐，例如酒石酸氢胆碱，还有L-抗坏血酸和其它盐，例如抗坏血酸钠具有明显更高的颜色稳定性。
有关这些抗坏血酸胆碱分解反应知道得很少。据推测，在分子的抗坏血酸部分中的氧化副反应由于季铵(胆碱)抗衡离子的存在而加速，或者由热消除释放的胺组分同样形成了抗坏血酸的强烈带色的副产物。
抗坏血酸胆碱的这种颜色不稳定性例如阻碍了它在维生素配制剂中的应用。
抗坏血酸胆碱，尤其它的结晶形式不仅对光和空气敏感，而且高度吸湿。另外，固体结晶抗坏血酸胆碱具有低劣的流动性能，使得分级变得非常复杂。
发明简述本发明的目的是提供不再具有上述现有技术缺陷中的至少一些的抗坏血酸胆碱配制剂。
我们已经发现，该目的通过提供与粗的非调配抗坏血酸胆碱相比显示出较小的抗坏血酸胆碱对外部应力因素空气，光，水分，温度，pH，金属，尤其重金属等中的一种或多种的敏感性的固体抗坏血酸胆碱配制剂来实现。
对于本发明来说，“抗坏血酸胆碱配制剂”包括包含抗坏血酸胆碱和/或不同于抗坏血酸胆碱的胆碱盐与抗坏血酸和/或抗坏血酸盐的含抗坏血酸盐的胆碱盐混合物的所有配制剂。这些含抗坏血酸盐的胆碱盐混合物原则上可以含有任意摩尔比，例如1∶3-3∶1或者1∶2-2∶1的胆碱盐和抗坏血酸或抗坏血酸盐；然而，基本上等摩尔混合比是优选的。
在第一个优选的实施方案中，本发明涉及固体，例如颗粒状含抗坏血酸胆碱的配制剂，其包含抗坏血酸胆碱和至少一种配制助剂，该配制剂具有颜色稳定性，使得该配制剂的溶液在标准条件下(即该配制剂以基于所制得溶液的总重量为大约10重量％的比例在水/甲醇(1∶1)中的溶液；其通过将该配制剂在溶剂中在室温下搅拌15分钟并视需要除去该配制剂的未溶解的成分来制备)具有如下参数i)加德纳色值(如在DIN-ISO 4630或ASTM D 1544-80中所规定那样测定)＜4.5，优选＜4，尤其为0.05-3或0.1-2，和/或ii)黑氏色值(如在DIN-ISO 6271或ASTM D1045-68，ASTM D263-49或ASTM D 1209-69中所规定那样测定)＜800，优选＜700，尤其为10-400或者20-350或者25-300。
本发明的另一个实施方案涉及固体，例如颗粒状含抗坏血酸胆碱的配制剂，其包含抗坏血酸胆碱和至少一种配制助剂，该配制剂在标准条件下储存时在湿环境空气中不潮解。尤其，在这种情况下，该配制剂不发生部分或完全溶解是显而易见的。在储存之后没有观察到可通过过滤去除(可分离的)任何液相。储存的标准条件在这种情况下是指配制剂在室温(20-25℃)下在相对气体湿度?为大约76％的潮湿气体气氛例如空气中储存(它被安置在饱和氯化钠水乳液的上方)72小时的时间。
本发明尤其涉及固体配制剂，其中a)抗坏血酸胆碱用惰性涂料组合物表面涂敷；b)抗坏血酸胆碱包埋在惰性基质中；或者c)多孔载体装载抗坏血酸胆碱，以及装载的载体视需要用惰性涂料组合物表面涂敷。
在本文中，“惰性”尤其是指基本上观察不到损害抗坏血酸胆碱的稳定性从而导致变色或分解的相互作用。
在本发明的一个优选实施方案中，配制剂另外包含有效量的进一步降低抗坏血酸胆碱的变色倾向性的至少一种添加剂。该降低抗坏血酸胆碱的变色倾向性的添加剂例如可以与抗坏血酸胆碱混合，或者以与之的混合晶体的形式存在和/或存在于表面涂层，惰性基质或多孔载体中。该稳定剂优选以基于抗坏血酸胆碱的摩尔量为大约0.05-30mol％的比例存在。
适合的稳定剂优先选自含硫，含磷或含硼的化合物；羧酸和羧酸衍生物，维生素和维生素前体和衍生物；天然产物混合物；羟基-或烷氧基芳族化合物；还原酮；或它们的混合物。
含硫的稳定剂尤其选自半胱氨酸，胱氨酸，N-乙酰基半胱氨酸，巯基乙醇酸盐，谷胱甘肽，二氢硫辛酸，硫辛酸，连二亚硫酸钠，甲硫氨酸和硫脲；和视需要，这些化合物的盐。
含磷的稳定剂尤其选自亚磷酸和次磷酸以及它们的盐。含硼的稳定剂尤其是苯基硼酸和它们的盐。稳定的羧酸或它的衍生物尤其选自尿酸，乳酸，苹果酸，柠檬酸和过量的抗坏血酸，以及棕榈酸抗坏血酸酯；可以提及的羧酸的适合衍生物的实例是盐或酯，例如C1-C18烷基或-链烯基酯。稳定的维生素，维生素前体和衍生物优先选自α-，β-和γ-生育酚，生育三烯酚和水溶性更高的维生素E衍生物，例如丁二酸-或磷酸维生素E；类胡萝卜素；异黄酮；类黄酮和其它天然多元酚类，例如栎精，表儿茶素，没食子酸盐，鞣花酸和阿魏酸。适合的稳定天然产物混合物例如是如在Martinez-Tome，M.等人，J.Food Prot.2001，64(9)1412-9中所述的迷迭香提取物或绿茶提取物。稳定的羟基-或烷氧基-芳族化合物选自6-乙氧基-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(乙氧基喹)，叔丁基羟基甲苯和叔丁基羟基茴香醚。羟基丙酮可以作为适合的还原酮的实例提及。
稳定剂还可以是具有稳定作用的上述化合物之一的官能化衍生物。
根据本发明，还可以使用以上提到的稳定添加剂的两种或更多种的混合物。
根据本发明，在可能的光学异构的情况下，根据本发明，此外可以使用所有立体异构形式，例如L或D异构体，而且还可使用立体异构体的混合物，比如外消旋混合物。
可以提到的以上化合物的适合的官能化衍生物的实例是盐。以上稳定剂的盐尤其是碱金属盐和碱土金属盐，例如钠盐和钾盐。
以上名单中的优选添加剂是含S的物质，尤其比如半胱氨酸，N-乙酰基半胱氨酸，二氢硫辛酸，谷胱甘肽或巯基乙醇酸盐；和含P的物质，比如次磷酸或亚磷酸；以及羧酸，比如抗坏血酸或它们的盐或酯。
本发明的配制剂优选还应使得它们的抗坏血酸胆碱含量基于配制剂的总重量为大约5-95重量％。
在另一优选的实施方案中，用包含选自下列之中的至少一种化合物的涂料组合物提供本发明的涂敷配制剂a)聚亚烷基二醇，尤其聚乙二醇，其例如具有大约400-15 000，例如400-10 000的数均分子量；b)聚亚烷基氧化物聚合物或共聚物，其例如具有大约4000-20 000的数均分子量，尤其聚氧化乙烯和聚氧化丙烯的嵌段共聚物；
c)取代的聚苯乙烯，马来酸衍生物和苯乙烯/马来酸共聚物；d)乙烯基聚合物，尤其聚乙烯基吡咯烷酮，其例如具有大约7000-1 000000的数均分子量；其单独或与其它化合物比如纤维素醚或淀粉结合；e)乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，其例如具有大约30 000-100000的数均分子量；f)聚乙烯醇，其例如具有大约10 000-200 000的数均分子量，和聚邻苯二甲酸乙烯酯；g)羟丙基甲基纤维素，其例如具有大约6000-80 000的数均分子量；h)(甲基)丙烯酸烷基酯聚合物和共聚物，其例如具有大约100 000-1000 000的数均分子量，尤其丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物和甲基丙烯酸酯/丙烯酸乙酯共聚物；i)聚乙酸乙烯酯，其例如具有大约250 000-700 000的数均分子量，并视需要用聚乙烯基吡咯烷酮稳定；j)聚亚烷基类，尤其聚乙烯；k)芳族聚合物，例如木质素；l)聚丙烯酸；m)聚丙烯酰胺类；n)聚氰基丙烯酸酯；o)苯氧基乙酸/甲醛树脂；p)纤维素衍生物，比如乙基纤维素，乙基甲基纤维素，甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素，乙酸-邻苯二甲酸纤维素；q)动物、植物或合成脂肪和改性脂肪，例如聚二醇，脂肪醇，乙氧基化脂肪醇，高级脂肪酸；高级脂肪酸的甘油一酯，甘油二酯和甘油三酯，例如单硬脂酸甘油酯，烷基芳基乙氧基化物和椰油单乙醇酰胺；r)动物和植物蜡或化学改性的动物和植物蜡，比如蜂蜡，小烛树蜡，巴西棕榈蜡，褐煤酯蜡和米胚芽油蜡，鲸蜡，羊毛脂，西蒙得木蜡，Sasol蜡；s)动物和植物蛋白，例如明胶，明胶衍生物，明胶替代物，酪蛋白，乳清，角蛋白，大豆蛋白；玉米蛋白和小麦蛋白；t)单糖和二糖，寡糖，多糖，例如透明质酸，支链淀粉，Elsinan，淀粉，改性淀粉，以及果胶，藻酸盐，脱乙酰壳多糖，角叉菜聚糖；u)植物油，例如向日葵油，红花油，棉子油，大豆油，玉米胚芽油，橄榄油，菜油，亚麻子油，椰子油，油棕榈仁油；合成或半合成油，例如中链长度甘油三酯或矿物油；动物油，例如鲱鱼油，沙丁鱼油和鲸油；v)硬化(氢化或部分氢化)油/脂肪，例如上述那些的硬化油/脂肪，尤其氢化棕榈油，氢化棉子油，氢化大豆油；w)漆涂料，例如萜烯，尤其紫胶，叶鲁香脂，秘鲁香脂，山达脂和有机硅树脂；x)脂肪酸，饱和以及单和多不饱和C6-C24羧酸；y)硅石和它们的混合物。
视需要，在涂敷之前将增塑剂或乳化剂加入到脂肪或蜡中可以有利地改进膜的柔性。
在另一个优选的实施方案中，提供了其中抗坏血酸胆碱包埋在含有符合以上一般定义且适于形成例如在大约20-100℃或30-100℃的范围内是固体的基质的至少一种化合物的基质中的配制剂。
另一优选的实施方案涉及含抗坏血酸胆碱的配制剂，其中抗坏血酸胆碱由优选的多孔载体携带。
其它优选的实施方案涉及包括上述特征的结合的固体抗坏血酸胆碱配制剂。因此，例如，用涂料组合物例如可以另外提供以多孔载体为基础的配制剂，或者包含包埋在基质中的抗坏血酸胆碱的配制剂，例如为了进一步稳定抗坏血酸胆碱，或者为了赋予产物以改良的加工性能。
本发明的固体抗坏血酸胆碱配制剂可以以不同的方式制备。适合的制备方式的非限制性实例包括其中固体抗坏血酸胆碱颗粒通过下列步骤涂敷的方法a)在流化床中用如以上定义的涂料组合物的熔体、溶液或分散体喷雾，或者用涂料组合物在流化床中进行粉末涂敷；或者
b)在混合器内用涂料组合物的熔体、溶液或分散体涂敷，或者用涂料组合物进行粉末涂敷，以及将在各种情况下获得的涂敷材料视需要进行干燥、冷却和/或脱除粗粒级分；其中将固体抗坏血酸胆碱颗粒悬浮于包含如以上定义的(可熔的)涂料组合物的熔体中，分散这样获得的悬浮液并随后固结化的方法；其中将固体抗坏血酸胆碱颗粒分散在亲脂环境中，在水相中乳化这样获得的固体/油滴并喷雾配制该乳液的方法；其中抗坏血酸胆碱颗粒通过凝聚来涂敷的方法；其中制备保护胶体水溶液，在其中溶解或分散抗坏血酸胆碱并随后喷雾干燥所得混合物的方法；其中将含抗坏血酸胆碱的水溶液，水/有机溶液或有机溶液在流化床中喷雾干燥并视需要通过添加适合的添加剂造粒或附聚的方法；其中将抗坏血酸胆碱的溶液、乳液或悬浮液与多孔载体混合并视需要干燥；或者将含抗坏血酸胆碱的熔体施涂于多孔载体的方法；其中制备包含含抗坏血酸胆碱的溶液或含抗坏血酸胆碱的熔体和载体的湿颗粒，或者包含结晶抗坏血酸胆碱的湿颗粒，将该湿颗粒挤出，视需要后处理，干燥并视需要随后涂敷的方法；其中制备抗坏血酸胆碱的水溶液，将后者在疏水熔体中乳化并固结化该乳液的方法；其中将包含抗坏血酸胆碱(视需要分散于涂料组合物中和/或视需要在隔离剂存在下)的熔体在冷气流中雾化的方法；以及其中将抗坏血酸胆碱的水溶液、水-有机溶液或有机溶液在真空中蒸发成固体(视需要在载体和/或添加剂存在下)的方法。该固体然后可以(视需要添加粘结剂)附聚，造粒，压缩，视需要进一步减小粒度，分级，视需要涂敷以保护层。
以上制备方法尤其还可以用于制备包含至少一种上述稳定剂的配制剂。
因此，例如，稳定的含抗坏血酸胆碱的配制剂可以通过下列方法来制备i)将固体抗坏血酸胆碱或固体胆碱盐与固体抗坏血酸和/或固体抗坏血酸盐的混合物与有效量的固体或液体形式的如以上定义的稳定添加剂混合；以及将混合物视需要进行干燥；或ii)将有效量的如以上定义的稳定添加剂溶解或分散在抗坏血酸胆碱或者胆碱盐与抗坏血酸和/或它的盐的混合物的水溶液、水/醇溶液或醇溶液中；以及将该溶液或分散体视需要浓缩至干燥(优选无定形固体)或将稳定的配制剂从溶液中结晶出来；或iii)将抗坏血酸胆碱或胆碱盐与抗坏血酸和/或抗坏血酸盐的混合物的熔体或超冷熔体与有效量的如以上定义的至少一种稳定添加剂混合，并将混合物视需要固结化。
这些稳定固体然后可以进一步通过使用上述方法之一来加工。
本发明另外涉及人或动物食品，其除了人或动物食品的常规成分以外还包含大约0.001-50重量％，例如0.5-40重量％或1-20重量％比例的如以上定义的含抗坏血酸胆碱的配制剂。根据本发明的人食品还尤其包括婴儿食品。
本发明进一步涉及人或动物食品增补剂，其除了人或动物食品增补剂的常规成分以外还包含大约0.01-99.9重量％，例如0.5-80重量％或5-50重量％比例的如以上定义的含抗坏血酸胆碱的配制剂。
本发明进一步涉及呈固体、液体或糊状的药物，其包含在药物适合的载体中的有效量，例如0.1-99.9重量％，例如1-80重量％或5-60重量％的如以上定义的含抗坏血酸胆碱的配制剂。
最后，本发明进一步涉及如以上定义的含抗坏血酸胆碱的配制剂在制备人和动物食品，以及人和动物食品增补剂或药物中的用途。
发明详述A)抗坏血酸胆碱抗坏血酸胆碱以固体、溶解或熔融形式在本发明的方法中使用。固体抗坏血酸胆碱而且可以呈无定形或结晶形式。优选的结晶抗坏血酸胆碱例如描述在早先的DE-A-101 090 73中。
其中所述的晶体显示出作为在3.40-4.70?范围内的2Θ-X射线粉末衍射图中的最强线是在d＝3.80?的线。结晶抗坏血酸胆碱另外显示出在d＝3.80?和d＝4.55?的衍射线的强度比为至少0.5，优选至少0.6，尤其优选至少0.7，以及在d＝3.80?和d＝4.67?的衍射线的强度比为至少0.4，优选至少0.5，尤其优选至少0.6。除了在d＝3.80，4.55和4.67?下的衍射线以外，晶体显示出在d＝3.46，3.78，6.91，8.49和10.29?的其它线。
该抗坏血酸胆碱晶体的纯度＞98％，优选＞99％，尤其优选＞99.5％。
该结晶抗坏血酸胆碱通过使抗坏血酸与三甲胺和氧化乙烯反应来制备，该反应在-20℃至80℃，优选-10℃至40℃的温度，尤其优选在0℃至30℃的温度下进行。
该方法进一步包括在水，水混溶的有机溶剂或者水和水混溶的有机溶剂的混合物中进行反应。在溶剂中的水含量可以是0-50重量％，优选0-10重量％。
适合的水混溶的溶剂尤其是仅含有碳、氢和氧的水混溶的、热稳定的挥发性溶剂，比如醇，醚，酯，酮和缩醛。优选使用的溶剂是至少10％水混溶的，沸点低于200℃和/或具有少于10个碳的那些。甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，1，2-丁二醇1-甲基醚，1，2-丙二醇1-正丙基醚，四氢呋喃或丙酮是尤其优选使用的。甲醇和乙醇可以作为更特别优选的例子提及。
反应剂三甲胺∶抗坏血酸∶氧化乙烯的摩尔比是在0.9-1.1∶0.9-1.1∶0.9-2.0的范围内，优选为1∶1∶1.2，尤其优选为1∶1∶1.05。
抗坏血酸胆碱的结晶优选在用于所述反应的上述溶剂之一中进行。
还可以首先使三甲胺和氧化乙烯在水混溶的有机溶剂中或在水和水混溶的有机溶剂的混合物中在-20至80℃，优选-10至40℃的温度，尤其优选在0℃至30℃的温度范围内反应，随后通过添加化学计算量的抗坏血酸将该溶液转化为抗坏血酸胆碱，然后结晶出来。
作为另一可能的制备变型，胆碱盐酸盐还可以与抗坏血酸钠在水，水混溶的有机溶剂或水和水混溶的有机溶剂的混合物中在-20℃至80℃，优选-10℃至40℃的温度，尤其优选在0℃至30℃的温度范围内反应，获得结晶抗坏血酸胆碱。在该情况下形成的氯化钠例如在结晶出所需产物之前过滤出来。
如上所述，本发明还延伸到胆碱盐(不同于抗坏血酸胆碱)与抗坏血酸和/或抗坏血酸盐的混合物的用途。根据本发明的适合的胆碱盐的实例包括胆碱盐酸盐，酒石酸氢胆碱，柠檬酸三胆碱，酒石酸二胆碱，磷酸氢二胆碱，磷酸氢胆碱，柠檬酸氢二胆碱，柠檬酸二氢胆碱，葡糖酸胆碱，水杨酸胆碱，烟酸胆碱，叶酸胆碱和羧甲基纤维素胆碱。
适合的抗坏血酸盐的实例是碱金属和碱土金属盐，比如抗坏血酸钠。
B)稳定添加剂作为稳定抗坏血酸胆碱的添加剂，即抑制抗坏血酸胆碱的变色倾向性的添加剂的化合物在本发明的配制剂中的适应性可以按照简单方式通过在标准化条件下在添加剂存在下测试抗坏血酸胆碱溶液的变色倾向性来确定。
该添加剂优选包括具有下列效果的至少一种稳定剂如以上定义的抗坏血酸胆碱或含抗坏血酸盐的胆碱盐混合物的50重量％水/甲醇溶液在特定量，比如基于溶液的总重量为1重量％的稳定剂存在下在标准条件下(在65℃的温度下加热7小时的时间)具有如下参数iii)加德纳色值(如在DIN-ISO 4630或ASTM D 1544-80中所规定那样测定)＜6.3，优选＜5，尤其为0.05-3或0.1-2，和/或iv)黑氏色值(如在DIN-ISO 6271或ASTM D1045-68，ASTM D263-49或ASTM D 1209-69中所规定那样测定)＜1000，优选＜980，尤其为10-400或者20-350或者25-300。
在另一个优选的实施方案中，该添加剂包括具有下列效果的至少一种稳定剂抗坏血酸胆碱，或者至少一种不同于抗坏血酸胆碱的胆碱盐与抗坏血酸和/或抗坏血酸盐的混合物的10重量％水/甲醇(优选1∶1v/v)溶液在特定量，例如基于溶液的总重量为1重量％的稳定剂存在下在标准条件下(在65℃的温度下加热7小时的时间)具有如下参数i)加德纳色值(如在DIN-ISO 4630或ASTM D 1544-80中所规定那样测定)＜2.0，优选＜1.5，尤其为0.05-1.5或0.1-1.0，和/或ii)黑氏色值(如在DIN-ISO 6271或ASTM D1045-68，ASTM D263-49或ASTM D 1209-69中所规定那样测定)＜300，优选＜250，尤其为10-150或者20-100或者25-50。
根据本发明还适合的稳定剂是具有比抗坏血酸更负的氧化还原电势的那些。
可以根据本发明使用的稳定剂以大约0.05-30mol％，优选大约0.1-15mol％或0.5-10mol％的比例存在于配制剂中，在各种情况下以抗坏血酸胆碱，或者不同于它的胆碱盐(在使用含抗坏血酸盐的胆碱盐混合物时)的摩尔量为基准计。
C)涂料可以提及的适合的聚亚烷基二醇a)的实例是聚丙二醇，尤其是不同分子量的聚乙二醇，例如PEG 4000或PEG 6000，其可以Lutrol E 4000和Lutrol E 6000注册商标从BASF AG获得。
可以提及的以上聚合物b)的实例是聚氧化乙烯和聚氧化丙烯，氧化乙烯/氧化丙烯共聚物，和由聚氧化乙烯和聚氧化丙烯嵌段组成的嵌段共聚物，例如可以Lutrol F68和Lutrol F127注册商标从BASF AG获得的聚合物。
以溶液的总重量为基准计，使用最高大约50重量％，例如大约30-50重量％的聚合物a)和b)的高浓度溶液是可行并且有利的。
可以提及的以上聚合物d)的实例是聚乙烯基吡咯烷酮，比如例如以Kollidon或Luviskol注册商标由BASF AG出售的那些。以溶液的总重量为基准计，使用固体含量为大约30-40重量％的这些聚合物的高浓度溶液是可行并且有利的。
可以提到的上述聚合物e)的实例是以Kollidon VA64或Kollicoat SR注册商标由BASF AG出售的乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物。以溶液的总重量为基准计，使用大约30-40重量％的这些共聚物的高浓度溶液是可行并且特别有利的。
可以提到的以上聚合物f)的实例是比如以Mowiol注册商标由Hoechst出售的那些产品。使用固体含量为大约8-20重量％的这些聚合物的溶液是可行并且有利的。
可以提到的适合的聚合物g)的实例是羟丙基甲基纤维素，比如以Pharmacoat注册商标由Shin Etsu出售的那些。
可以提到的上述聚合物h)的实例是其烷基具有1-4个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯聚合物和共聚物。应该提到的适合的共聚物的特定例子是例如以Kollicoat EMM 30D注册商标由BASF AG出售或以Eudragit NE30D注册商标由R?hm出售的丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物；和甲基丙烯酸酯/丙烯酸乙酯共聚物，比如以Kollicoat MAE 30DP由BASF AG出售或以Eudragit 30/55注册商标由R?hm出售的那些。这些类型的共聚物例如可以根据本发明作为10-40重量％分散体加工。
作为以上聚合物i)可以提到的实例是用聚乙烯基吡咯烷酮稳定并例如以Kollicoat SR 30D注册商标由BASF AG出售的聚乙酸乙烯酯分散体(分散体的固体含量是大约20-30重量％)。
作为适合的纤维素衍生物p)的可以提到的实例尤其是纤维素醚，比如甲基纤维素和乙基纤维素，羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素(HPMC)，例如Methocel，Bebecel和Pharmacoat系列的商品；以及微晶纤维素(MCC)，例如Avicel PH101或PH102。
作为适合的糖类t)可以提到的实例是藻酸盐，角叉菜聚糖，淀粉和淀粉衍生物，例如淀粉的酯化产物；树胶，比如阿拉伯树胶，黄原胶和瓜尔胶，以及由角豆获得的树胶(刺槐豆胶)，透明质酸，支链淀粉，Elsinan。
作为适合的蜡r)可以提到的实例是动物蜡，比如羊毛脂，蜂蜡和鲸蜡；植物蜡，比如小烛树蜡，巴西棕榈蜡和米胚芽油蜡；以及化学改性蜡，比如西蒙得木蜡，Sasol蜡和褐煤酯蜡。
适合的油u)的实例是植物油，比如向日葵油，红花油，棉子油，大豆油，玉米胚芽油，橄榄油，菜油，亚麻子油，椰子油，油棕榈仁油和油棕榈油；动物油，例如鲱鱼油，沙丁鱼油和鲸油；由它们获得的氢化产物；以及半合成油，例如中链长度甘油三酯和矿物油。适合的商品的实例是Coatex 01和21，Akofine R和Akocote RT。
还适合的是即用涂料组合物，例如由HPMC(70-90％)，MCC(8-12％)，硬脂酸(5-15％)和二氧化钛(10-20％)组成的Sepifilm LP；或者由MCC，角叉菜聚糖，乳糖，大豆磷脂和丙二醇藻酸酯组成的Lustre Clear 104。
保护胶体可以作为独立一组的适合材料提及。合成和生物聚合物适合于该目的。合成聚合物的实例是中性聚合物，比如Kollidon，Luviskol，Lutrol和Mowiol，阴离子聚合物，比如Kollicoat，Eudragit L和聚天冬氨酸，以及阳离子聚合物，比如三元共聚物和Eudragit E。适合的蛋白生物聚合物是明胶，酪蛋白和乳清，大豆蛋白和小麦蛋白；适合的多糖是阴离子化合物，比如阿拉伯树胶，HPMC，果胶，藻酸盐，改性淀粉和紫胶；以及阳离子多糖比如脱乙酰壳多糖。
其它适合的涂料组合物和涂敷方法可以在R.Voigt，Lehrbuch derpharmazeutischen Technologie，1975，Verlag Chemie，尤其9.4，9.5，9.6和10.2节中找到。
D)载体本发明的配制剂还可以包含载体。常规惰性载体例如可以用于该目的。“惰性”载体必须不显示出与在本发明的配制剂中使用的组分有任何不利相互作用，并且必须可接受用作在各应用中，例如在人食品，人食品增补剂，动物食品，动物食品添加剂，药物和化妆品制剂中的助剂。
作为适合的载体材料可以提到的例子是低分子量无机或有机化合物，和天然或合成来源的高分子量有机化合物。
适合的低分子量无机载体的例子是盐，比如氯化钠，碳酸钙，硫酸钠和硫酸镁或硅藻土或硅石，比如二氧化硅或硅胶或硅石衍生物，例如硅酸盐。
适合的有机载体的例子尤其是糖类，例如葡萄糖，果糖，蔗糖，糊精，淀粉产品，尤其玉米淀粉和纤维素产品。作为其它有机载体可以提到的例子是玉米穗轴粉，研磨的稻壳，麦麸或者谷物粉，例如小麦，黑麦，大麦和燕麦粉或者麸或它们的混合物。其它适合的多孔载体以及加载这种载体的方法例如公开在US-B-6,251,478中。该出版物的公开内容引入本文作为参考。
按干基准计，载体材料可以大约5-95重量％，优选大约10-85重量％的比例存在于本发明的配制剂中。
载体的粒度例如可以是大约30-2500μm，例如50-2000μm。
本发明的吸附物优选以硅石载体为基础。
E)其它添加剂除了上述成分比如抗坏血酸胆碱，载体，稳定剂和涂料组合物以外，本发明的配制剂还可以包含其它添加剂。可以提到的例子是防腐剂，抗生素，抗微生物添加剂，抗氧化剂，螯合剂，生理上可接受的盐，香味剂，着色剂等。还可以存在与营养有关的添加剂，例如维生素(例如维生素A，B1，B2，B6，B12，C，D3和/或E，K3，叶酸，烟酸，泛酸)；牛磺酸，羧酸和它们的盐，例如三羧酸，比如柠檬酸盐，异柠檬酸盐，反/顺-乌头酸盐和/或高柠檬酸盐；酶，类胡萝卜素，矿物，例如P，Ca，Mg和/或Fe，以及痕量元素比如Se，Cr，Zn，Mn，蛋白，碳水化合物，脂肪，氨基酸。还可以存在丙酮酸，L型肉碱，硫辛酸，辅酶Q10，氨基羧酸例如肌酸，乳清酸，肌醇，类黄酮，甜菜碱，对氨基苯甲酸。
另外还可以存在有助于本发明的配制剂在药物制剂中的用途或者其效应用于治疗疾病，尤其治疗癌症，糖尿病，AIDS，变态反应和心血管疾病的“活性成分”。
以上添加剂(包括载体)，涂料组合物和稳定剂在本发明范围内还被称为配制助剂。
F)配制方式本发明的抗坏血酸胆碱配制剂可以由固体，即结晶或无定形抗坏血酸胆碱，液体抗坏血酸胆碱形式比如溶液，分散体，悬浮液或乳液起始，或由抗坏血酸胆碱熔体起始来制备。抗坏血酸胆碱不必以纯形式用于该目的，它可以以与可以根据本发明使用的其它物质，比如稳定剂或加工助剂的混合物使用。为了简便起见，以下部分中仅仅提到抗坏血酸胆碱，但这决不被解释为限制。
现在详细描述各种配制方式。由此产生的偏差当然是可以想象得到的，并且可容易地由熟练技术人员根据本发明来实施。在这方面，他还可以求助于综合专业文献，例如Mollet，Formulierungstechnik，VerlagWiley-VCH，Weiheim或Heinze，Handbuch der Agglomerationstechnik，Verlag Wiley-VCH，Weinheim；或Hager’s Handbuch derPharmazeutischen Praxis，Springer-Verlag，Heidelberg。
除非另有规定，下述配制方法可以不仅应用于纯抗坏血酸胆碱，而且还可以应用于抗坏血酸胆碱与其它活性物质和/或例如用于稳定配制剂，用于调节生物利用率，或用于改变它的颜色的添加剂的混合物，仅仅提到几个例子。
1、由抗坏血酸胆碱晶体起始包封1.1将晶体引入到流化床或混合器中，同时/随后涂敷晶体包封尤其可以在混合器或流化床中进行。
i)混合器的说明间歇或连续操作的混合器优选用于该目的。活性成分(即抗坏血酸胆碱)视需要与添加剂例如载体材料一起引入。犁铧、桨叶、螺杆或类似物确保产物的或多或少剧烈混合。常规实例是犁铧混合器，轨道螺旋混合器或类似设备。还可以使用具有一个或多个螺旋的非常浅的箱形或槽形设计。其它设计是高速混合器，比如出自Hosokawa Micron B.V.的Turbolizer?混合机/涂布机，以及所有类型的转鼓式涂漆机。可供选择的可行办法是通过整个容器的运动来混合产物。它的实例是转筒混合机，转鼓混合机或类似物。另一可行办法是使用气动混合机(参看Ullmann’s Encyclopedia ofIndustrial Chemistry(Ullmann工业化学百科全书)，第六版，固体的混合)。
施涂涂料或包覆材料(在最广泛的意义上指涂料，聚合物，蜡，油，脂肪，脂肪酸等)用于保护活性成分，延迟或加速活性成分的释放，增强作用机理或获得附加的效应。在某些情况下有必要施涂包覆材料或此后立即添加隔离剂比如滑石，硅酸盐等，以避免附聚。
涂料的计量/添加视需要与添加剂一起进行，通称采用滴加或喷雾设备。它们的实例是注射器，喷头，单流或多流喷嘴，在少数情况下是旋转滴注或雾化装置。在最简单的情况下，以浓缩料流局部添加也是可行的。可供选择的可行办法是首先将涂料引入到混合器中然后添加活性成分。另一可行办法是首先添加固体涂料，它由于壁的加热或因为机械能量输入而熔融并包覆活性成分。
涂料或包覆材料的添加在超计大气压，大气压或亚大气压力下，优选在大气压和亚大气压力下进行。
在某些情况下有利地预热或冷却活性成分和/或包覆材料(粘度的改变，润湿性能的改变，对固结化性能的影响)，以及经由容器壁和/或混合装置供入或除去热量。在某些情况下有必要除去水或溶剂蒸气。
为了改进涂层性能，可能有益的是抽空混合器，并视需要用保护气体例如氮气或稀有气体保护。取决于载体材料，这应该重复几次。
活性成分和包覆材料的添加优选在混合器的不同位置进行。
ii)流化床的说明制备可以在流化床中间歇或连续进行。颗粒通过视需要可以是热或冷的流化气体来搅动。适合的流化气体例如是空气或惰性气体(通常为氮气，还有其它常规惰性气体)。在某些情况下，值得经由容器壁和经由浸没在流化床中的换热器表面供入或除去热量。适合的流化床和必需的外围设备在本领域中是已知的。
促进产物的规定搅拌的内件常常具有有益的效果。它们的实例是旋转置换器或所谓的Wurster管等。
活性成分和添加剂的间歇或连续计量和视需要的预热可以借助上述设备来进行，这是熟练技术人员所已知的。
涂敷的活性成分在某些情况下可以有利地在混合器和流化床的结合中制备。这种结合的理由同样是现有技术，并且是熟练技术人员所已知的。
例如，含有抗坏血酸胆碱晶体并用常规方法制备的粗颗粒可以引入到流化床中。将后者流化，并通过在有机聚合物的水或非水，优选水溶液或分散体上喷雾来涂敷。用于该目的的流体优选最大程度浓缩，但仍可喷雾，例如是选自上述a)-f)，i)和j)组聚合物中的至少一种聚合物的10-50重量％水或非水溶液或分散体。
在另一优选的方法变型中，将选自上述g)和h)组聚合物中的至少一种聚合物的10-40重量％，优选大约20-35重量％的可喷的水或非水溶液或分散体用于涂敷。
水溶液或水分散体一般由于下列原因而是优选的不需要后处理或回收溶剂的特殊措施；不需要防止爆炸的特殊措施；一些涂料优选作为水溶液或分散体供应。
然而，在特殊情况下，还可以有利地使用非水溶液或分散体。该涂料充分溶解，或者可分散有利地大量的涂料。这样，可以喷涂具有更高固体含量的喷雾液体，从而导致工艺时间更短。非水溶剂的较低的气化焓同样导致了更短的工艺时间。
尤其优选施涂生理上耐受的并且不含水和不含溶剂并因此可以例如作为熔体施涂的涂料。它们的实例是上述脂肪，腊，脂肪酸等，它们当然视需要可以含有添加剂。适合的添加剂尤其是表面活性物质，比如乳化剂，它们对涂料在抗坏血酸胆碱上的铺展性能具有有益效果。可一起或顺序喷涂的涂料的结合是熟练技术人员所已知的。同样的情况适用于通过改变工艺参数比如喷涂压力，液体的浓度或粘度，喷涂时间，为了固结化而在喷涂之间的暂停或热处理来影响涂层的质量。
可以根据本发明使用的分散体通过将以上聚合物分散在含水或非水，优选含水液相中，视需要还使用常规分散助剂，或者制备作为熔体的上述蜡或脂肪来获得。聚合物溶液、熔体或分散体优选通过在流化床装置中加入固体形式(晶体，无定形固体，视需要与助剂或载体混合，优选作为粗颗粒)的抗坏血酸胆碱，并且在加热后者的同时用喷涂材料喷涂来进行喷涂。通过与加热干燥气体，通常为空气接触，将能量供入流化床装置中。溶液或分散体的预热可能是值得的，如果这使得可以用具有更高干物质含量的喷涂材料喷涂或粘度被降低的话。当使用有机液相时，回收溶剂是有利的。在涂敷过程中的产物温度可以是大约35-50℃。涂敷原则上可以在流化床装置中用底喷涂方法(喷嘴位于底部流入板并向上喷涂)，顶喷涂方法(从上方将涂料喷涂于流化床中)或侧喷涂方法进行。
在用于流化床涂敷的本发明方法的第二个优选实施方案中，将粗产物引入到流化床中并进行粉末涂敷。粉末涂敷优选用与增塑剂混合的选自数均分子量为大约6000-80 000的羟丙基甲基纤维素(HPMC)中的固体聚合物的粉末进行。还适于粉末涂敷的是能够以粉末形式存在且不能作为熔体或高浓度溶液施涂(例如在HPMC羟丙基甲基纤维素的情况下)的所有其它涂料。
粉末涂敷优选通过将涂料连续计量到存在于流化床中的粗产物中来进行。涂料的精细颗粒(粒度大约10-100μm)附着于粗颗粒的较粗糙的表面上。以增塑剂溶液喷涂引起了涂料颗粒附着在一起。适合的增塑剂的实例是聚乙二醇溶液，柠檬酸三乙酯，山梨醇溶液，液体石蜡等。涂敷利用轻微的加热进行，以便除去溶剂。产物温度在这种情况下可以低于大约60℃，例如为大约40-50℃。
原则上还可以在混合器中进行粉末涂敷。在这种情况下，计量供入粉末混合物，并且同样通过喷嘴喷入增塑剂。通过经混合器壁和视需要经由搅拌装置供给能量来进行干燥。在这种情况下也应该保持低产物温度，如与在流化床中的涂敷和干燥一样。
在本发明方法的第三个优选实施方案中，引入到流化床或混合器中的粗产物的涂敷用熔体来进行。在这种情况下熔体优选包含选自下列之中的至少一种聚合物-聚亚烷基二醇，尤其聚乙二醇，其数均分子量为大约1000-15 000，例如大约1000-10 000；和-数均分子量为大约4000-20 000的聚亚烷基氧化物聚合物或共聚物，尤其是聚氧化乙烯和聚氧化丙烯的嵌段共聚物。
在流化床中的熔体涂敷优选通过将所要涂敷的粗产物引入到流化床装置中来进行。将涂料在外部储存器中熔融，并例如通过可加热的管道泵送到喷嘴。加热喷嘴气体是有利的。必须调节熔体的喷涂速率和进口温度，使得涂料仍然可令人满意地在颗粒表面上流动并均匀地覆盖后者。在喷入熔体之前，颗粒的预热也是可行的。熔体涂敷原则上还可以通过底喷涂方法或顶喷涂方法来进行。在混合器中的熔体涂敷可以采用两种不同方式来进行。一种方式是将所要涂敷的粗产物引入到适当的混合器中，再将涂料的熔体喷入到混合器中。另一可行办法是将固体形式的涂料与产物混合。通过容器壁或经由混合装置供入能量引起涂料熔融并因此包覆粗产物。根据需要可以时不时添加一些隔离剂。适合的隔离剂的实例是硅石，滑石，硬脂酸盐和磷酸三钙。
视需要可以将其它添加剂，例如微晶纤维素，滑石和高岭土加入到用于涂敷的聚合物溶液，分散体或熔体中。
作为占涂敷产物的总重量的比例，涂层的重量是大约1-85重量％，优选3-50重量％或5-40重量％，以成品的总重量为基准计。聚合物涂敷的产物的残留水分含量主要由聚合物材料的吸湿性决定。残留水分含量一般是大约1-10重量％，例如1-5重量％，以涂敷产物的总重量为基准计。1.2抗坏血酸胆碱晶体在熔体中的悬浮与后续的熔体的雾化/分散和固结化另一可供选择的方案是抗坏血酸胆碱晶体(通过结晶，沉淀，在大气压和真空下干燥来形成)或无定形抗坏血酸胆碱在熔点低于抗坏血酸胆碱的熔点的脂肪、油、蜡、类脂、类脂状和类脂可溶性物质的熔体中的悬浮。这些悬浮液随后在用和不用隔离剂的情况下在冷气流中雾化，获得包覆的抗坏血酸胆碱粉末。
熔体优选在添加和悬浮抗坏血酸胆碱晶体之前在第一步中制备。该悬浮可以在搅拌容器中间歇进行，或者连续地例如在适于此目的的泵中进行，或者如果紊流度足够高，则简单地在注射器和管道内进行。不优选但不排除在外的是使用静态混合器。系统的必要部件(包括管道和雾化单元)的保护加热(在适当场合下是必要的)的措施是熟练技术人员所已知的。
空气和氮气适合并优选作为冷却气体。气流可以是同向流，反向流或交叉流。该方法可以在常规喷雾塔，造粒塔或其它容器中进行。有和无藏量(添加材料)的流化床同样是适合的。该方法可以间歇或连续操作。固体例如可以在旋风分离器或过滤器中除去。另外，可以想象在用和不用后冷却的情况下在流化床或混合器中收集固体。
适合的雾化单元是喷嘴(单流和双流喷嘴或特殊设计)和雾化轮或雾化盘或雾化篮或它们的特殊设计。
另一可供选择的方案是这些疏水熔体在液体中，优选抗坏血酸胆碱和包覆材料在其中具有低溶解性的液体中分散和固结化。此类液体的实例例如是液氮，乙醇，异丙醇，丁醇，丙酮和二氯甲烷。常规固体/液体分离和后续干燥于是获得了所需的干燥粉末。
1.3晶体在亲脂环境中分散和这些晶体/油滴在保护胶体/糖水相中的乳化与后续喷雾配制首先将非常精细的抗坏血酸胆碱颗粒(通过沉淀、结晶、喷雾干燥或研磨来形成)在添加和不添加乳化剂/稳定剂的情况下分散在亲脂环境(例如，熔点低于抗坏血酸胆碱的熔点的脂肪、油、蜡、类脂、类脂状和类脂可溶性物质的熔体，它们在下文中全部称为油)中。将含有结晶固体的这些油滴在另一工艺步骤中在保护胶体/糖水相中乳化并随后喷雾配制。
关于保护胶体/糖混合物的制备和组成以及喷雾配制的工序，可以参考以下部分2.2。
1.4通过凝聚包封悬浮的抗坏血酸胆碱颗粒的包封可以通过凝聚方法来进行。该方法通过使用含有溶解或胶体形式的涂料和抗坏血酸胆碱固体颗粒的分散液体来进行。降低涂料的溶解性诱发了抗坏血酸胆碱颗粒的包封。凝聚技术例如描述在Voigt，Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie，VerlagChemie，12.4节中，该文特意地引入本文作为参考。
2、由水溶液起始包封2.1任选含有添加剂(比如抗氧化剂，盐)的保护胶体/糖/抗坏血酸胆碱/水混合物的喷雾配制该方法根据BASF AG的EP-A-0 074 050或DE-A-101 58 046.0进行，该专利特意引入本文作为参考。
喷雾配制产品通过在第一步中在添加选自单糖、二糖或多糖中的一种或多种物质的情况下制备保护胶体，优选明胶和/或明胶衍生物和/或明胶替代物，比如果胶和阿拉伯树胶的水溶液来制备，其中视需要还添加玉米淀粉。然后，在搅拌的同时添加例如作为结晶固体(其然后完全或部分溶解)或作为水溶液的抗坏血酸胆碱和视需要的其它添加剂例如亲水或疏水稳定剂或抗氧化剂，获得分散体，其中胶体的水溶液代表分散体的均相。该分散体随后喷雾配制。
可以使用的喷雾助剂的实例是疏水硅石，玉米淀粉或高级脂肪酸的金属盐。还可以设想使用改性玉米淀粉，滑石，亲水硅石，磷酸三钙和硅酸钙或者两种或更多种这些物质的混合物。同样可以使用所述脂肪酸和硅石的混合物用于该方法。适合的具有16-18个C原子的高级脂肪酸的金属盐例如是硬脂酸钙或硬脂酸镁。
适合的胶体优选是动物蛋白，比如明胶，例如50-250Bloom，或酪蛋白。以最终产物(其在分散体中的水含量为30-70重量％)为基准计，胶体的用量一般是5-50重量％。一种可供选择的可行办法是使用其它保护胶体(选自上述实例)。
喷雾助剂可以在具有均匀分散体的流化床的上方以分散体重量的0.01-0.25倍的量引入到喷雾室中。喷雾助剂直接引入到喷雾区中。在喷雾过程中形成的喷雾助剂层使颗粒稳定，其稳定程度应使得当以非固结化状态接触时防止颗粒聚结。这使得可以在下游流化床干燥器中进行直接干燥。
雾化单元的设计对产品没有重要的影响。这里例如可以使用诸如在EP-A-0 074 050中所述的那些的装置。
在一个工艺变型中，喷雾配制的产品可以通过在喷雾塔中也使用喷雾助剂喷雾分散体并在流化床中收集喷雾的颗粒来制备。在这种情况下引入到喷雾室中的喷雾助剂是疏水硅石或者例如具有16-18个C原子的高级脂肪酸的金属盐，或者与疏水硅石的混合物，喷雾助剂的引入量为分散体重量(存在可忽略量的其它常规喷雾助剂，比如淀粉粉末)的0.02-0.15倍，并在具有均匀分散体的流化床的上方，尤其在喷雾颗粒的胶体仍然没有发生固结化(适当的话形成了凝胶)的温度下引入。将加载了喷雾助剂并且其胶态物质基本上不形成凝胶的颗粒在流化床中收集，并且将颗粒以本身已知的方式在流化床中干燥。
雾化单元的设计对产品没有重要影响。因此，例如，可以使用喷嘴或快速旋转雾化盘。所要雾化的分散体的温度也不是关键的变量。它通常是30-90℃，其中用所述胶体提供50-1200mPas的粘度。关键的因素是在喷雾时颗粒与疏水喷雾助剂接触，该助剂以细碎形式直接引入到喷雾区中。
该方法的重大优点是喷雾室的温度不再要求低得使活性成分分散体形成凝胶，或者不再需要用大量的助剂粉末来除去足够的水以固结化液滴。该方法例如可以使甚至在冰箱温度(+4℃)下也不再固结化的活性成分分散体在25-30℃的温度下喷雾。用于此的喷雾助剂的量在这种情况下仅为分散体的0.02-0.15倍。
在另一工艺变型中，喷雾配制产品可以通过喷雾冷却来制备。这要求含有保护胶体的分散体优选利用喷雾喷嘴或喷雾轮在超过乳液的凝胶点的温度，例如30-90℃下并在优选50-600mPas的粘度下喷雾到其中温度是0-40℃的喷雾室中，获得微胶囊。
喷雾助剂，例如玉米淀粉或改性玉米淀粉(视需要与其它喷雾助剂混合)可以吹入到喷雾室，以防止凝胶化微胶囊附聚和粘附于室壁。喷雾助剂优选以5-50％的量添加，这通过最终产品的重量来测定。
微胶囊然后可以转移到流化床，在那里，如果需要它们可以干燥至0-10％(优选2-5％)的残留水含量，并除去过量喷雾助剂。干燥空气的温度优选是大约0℃-大约100℃。
尤其优选的变型是根据上述方法的抗坏血酸胆碱的高浓度溶液的喷雾配制。为此，首先制备在溶剂例如水中含有40-99重量％的抗坏血酸胆碱，优选在水中含有60-99重量％，尤其优选80-95重量％抗坏血酸胆碱的抗坏血酸胆碱溶液。可以通过调节溶液温度来达到适于雾化的粘度。例如，可以获得固体含量为95重量％且在60℃的温度下的粘度低于1000mPa.s的水溶液。视需要，将稳定添加剂加入到该溶液中。这样获得的溶液然后可借助单流喷嘴在升高的压力(例如3-300巴)下并同时使用隔离剂比如疏水硅石(例如出自Degussa的Sipernat D17)或改性玉米淀粉来喷雾配制。收集这样获得的颗粒，并例如在上述流化床或者在真空装置中干燥，并视需要随后按例如如上所述涂敷以保护层。
此外可以设想根据R.A.MortenFat-Soluble Vitamins(脂溶性维生素)，Pergamon Press，1970，第131-145页制备固体抗坏血酸胆碱的分散体/乳液和然后按如上所述由此制备本发明的粉末。
2.2喷雾颗粒或喷雾附聚物的制备与后续涂敷在该方法中，将抗坏血酸胆碱水溶液加入到流化床中，并转化为固体粉末。流化床可以再次间歇或连续操作。将抗坏血酸胆碱水溶液优选喷雾到流化床的接受物中。该接受物可以是抗坏血酸胆碱本身或者载体材料。同样可以不用接受物开始。该溶液可以再次以顶喷雾或底喷雾方式喷雾。在容器壁内由侧面插入的雾化单元也是可行的。可以有利地根据固体的性能(例如成粒倾向性)调节雾化单元与流化固体的距离。优选使用的雾化单元是雾化喷嘴(压力喷嘴，比如单流喷嘴，双流喷嘴或特殊设计)。该方法可以在有或无粉尘再循环的情况下操作。
熟练技术人员能够通过工艺参数的设定和通过正确选择添加剂来对固体性能施加有益的影响。因此，例如可以生产具有高颗粒密度和堆密度的复杂颗粒和具有优异重构和/或压片性能的附聚物。
最终产物的所需粒度可以在宽限内调节。平均粒度可以是20-5000μm。优选是50-2000μm，尤其优选是150-600μm。
如果所需的平均粒度例如是大约400μm，则可以有利地用平均粒度为大约30-50μm的接受材料开始。接受材料可以例如通过预先研磨粗抗坏血酸胆碱或惰性载体材料或例如通过在相同或适于此目的的不同装置中喷雾干燥来制备。在一些情况下，接受材料还作为从过滤器或旋风分离器或其它固体分离器中清除的材料产生，或者可以以从其它方法获得的适合粒度加工。
如果适当选择参数，不仅在连续方法中，而且在间歇方法中也可以免除使用特殊接受材料。
然后可以通过用抗坏血酸胆碱水溶液喷雾或者通过用单独的粘结剂液体喷雾来形成所需的颗粒附聚物。
当然，可以在相同或不同的装置中对所形成的固体粉末涂敷以保护涂层。
尤其令人感兴趣的变型包括将首先对晶体结构(结晶或无定形)和对不希望有的抗坏血酸胆碱的变色倾向性具有有益效果的添加剂加入到抗坏血酸胆碱水溶液中。
影响晶体结构(尺寸和/或形状)的添加剂是已知的。它们是带多个电荷的离子，有机分子或表面活性剂。区分所谓的特制添加剂和多官能添加剂。特制添加剂与晶体成分具有很大的相似性。它们被吸附到生长表面上，阻止那里的生长并因此扩大该表面。完全抑制生长需要比例高达10％的助剂。多官能添加剂比特制添加剂更通常使用，尤其对于无机晶体。在大多数情况下，使用聚膦酸盐或聚羧酸盐，例如聚丙烯酸盐。这些聚电解质润湿生长表面并阻止那里的生长。在ppm范围内的量通常就足够了。
原则上还可以用有机溶剂部分或完全地代替水。
还可以设想在其它装置，例如混合器中进行所述方法。
在另一个变型中，在喷入或经由可供选择的雾化单元单独地引入之前可将上述保护胶体、糖、乳化剂、稳定剂等加入到该溶液中。
2.3抗坏血酸胆碱溶液用载体的配制另一个变型是将抗坏血酸胆碱溶液加入到载体中。优选使用多孔载体材料。以上在1.1部分中所述的混合器和流化床适合用作制备这些配制剂的设备。
通常使用的载体是惰性材料。“惰性”载体必须不显示出与在本发明的配制剂中使用的组分的任何不利相互作用，并且必须可接受用作在各应用中，例如在人食品，人食品增补剂，动物食品，动物食品添加剂，药物和化妆品制剂中的助剂。
作为适合的载体材料可以提到的例子是低分子量无机或有机化合物，以及天然或合成来源的高分子量有机化合物。适合的低分子量无机载体的实例是盐，比如氯化钠，碳酸钙，硫酸钠和硫酸镁或硅藻土或硅石，比如二氧化硅或硅胶或硅石衍生物，例如硅酸盐。
适合的有机载体的例子尤其是糖类，例如葡萄糖，果糖，蔗糖，糊精，淀粉产品，尤其玉米淀粉和纤维素产品。可以提到的其它有机载体的例子是玉米穗轴粉，研磨的稻壳，麦麸或者谷物粉，例如小麦，黑麦，大麦和燕麦粉或者麸或它们的混合物。
优选的多孔载体的实例是硅石，例如出自Degussa的Sipernat产品或出自Rhodia，Lyon的Tixosil产品。
按干基准计，载体材料可以以大约10-85重量％，优选大约20-85重量％的比例存在于本发明的配制剂中。
2.4颗粒或挤出物的制备为此，首先在混合器中例如由抗坏血酸胆碱溶液，载体(例如玉米淀粉或微晶纤维素)和粘结剂(例如HPMC，HPC或HMC)制备湿颗粒。这些湿颗粒然后在另一工艺步骤中在挤出机(绞肉机，篮式挤出机，双螺杆挤出机等)中成形，视需要后处理(压缩，成圆形等)，干燥(例如再次在流化床或接触干燥器中)，并视需要再次涂敷。适合的装置例如是出自Aeromatic-Fielder的NICA System?的那些。
颗粒还可以通过将载体和视需要的添加剂引入到混合器中并在添加固体抗坏血酸胆碱和粘结剂(优选粘结剂液体，在最简单的情况下为水)之后形成压缩颗粒来制备。
混合器优选是浆式混合器或犁铧混合器。添加液体组分(滴加或喷雾)，获得糊状发粘的相。糊状相通过适当选择混合器具和/或高速刀片的转速来分散，获得压缩颗粒。非常大的块体通过混合器具和刀片来分散。另一方面，细粉从而附聚。
操作方式是间歇或连续的。通常必要的是经由加热夹套供入或除去热量。关键步骤是粘结剂液体的合并，由混合器具和刀片产生的机械能量输入以及必要的造粒时间的确定。
涂料随后可以在具有较低转速的混合器具和静止刀片的混合器中或在具有相关构造的下游混合器中施涂。
成形还可以通过迫使糊状发粘相通过挤出机的口模来进行。该方法获得挤出物，视需要将其随后干燥并然后涂敷。
2.5抗坏血酸胆碱溶液在蜡中的乳化与后续成形与1.2部分类似，但从抗坏血酸胆碱的水、水-有机或有机溶液起始，在第一步中在添加和不添加助剂(乳化剂，稳定剂)的情况下，首先制备抗坏血酸胆碱在脂肪、油、蜡、类脂、类脂状和类脂可溶性物质的熔体中的乳液。如1.2部分所述，后续成形再次在冷却气流中进行。
3、由熔体起始的包封3.1抗坏血酸胆碱/蜡/脂肪分散体的制备与后续雾化/分散和固结化通过例如在熔点高于或低于抗坏血酸胆碱的熔点的脂肪、油、蜡、类脂、类脂状和类脂可溶性物质的熔体中添加助剂来分散抗坏血酸胆碱的无水熔体。在用或不用隔离剂的情况下，将这些分散体随后在冷气流中雾化，这样形成了包覆的抗坏血酸胆碱粉末。关于后续工序，可以参考在1.2部分中的陈述。
3.2抗坏血酸胆碱固体在真空装置中的制备和视需要的随后造粒/附聚/压缩和视需要的后续涂敷在该方法中，将抗坏血酸胆碱的水溶液或抗坏血酸胆碱在水-有机或有机溶剂中的溶液在真空装置中蒸发成固体，其中视需要使用载体和添加剂。在相同的装置或不同的装置中，固体可以视需要在添加粘结剂的情况下进行附聚、造粒，压缩和视需要再次粉碎，分级和视需要涂敷以保护层。
适合的装置例如是常规真空干燥器，比如熟练技术人员已知的那些。抗坏血酸胆碱可以作为溶液或作为固体引入。壁温度优选不超过抗坏血酸胆碱的熔点，因为在更高的温度下预期肯定会分解。该方法优选在大气压到技术上可行的亚大气压力范围内的压力下，尤其优选在0-500毫巴(绝对)下进行。优选的变型是使用惰性气体例如氮气作为汽提气体，以便最大程度减小在真空装置中的氧气和水蒸汽的分压。必要的话，通过添加粘结剂液体在真空装置中调节所需粒度，或者在下游装置中进行所得颗粒的压缩、附聚或造粒和视需要的涂敷。
3.3熔体在引入的并视需要认为起涂料作用的隔离剂存在下的喷雾和固结化在冷气流中将抗坏血酸胆碱的熔体雾化，其中视需要添加添加剂，在采用和不采用隔离剂的情况下获得包覆的抗坏血酸胆碱粉末。隔离剂(参看以上陈述)适于，必要的话防止仅仅在表面上固结化的液滴的聚结。可以提到的适合的隔离剂的实例这里是SiO2。
3.4将熔体滴加/喷涂到多孔载体上与2.3部分类似，但不同的是用抗坏血酸胆碱熔体代替溶液、乳液或悬浮液开始，将抗坏血酸胆碱加入到载体中，优选多孔载体中，并再进一步加工。
3.5颗粒/挤出物的制备与在2.4部分中所述的工序类似，但使用抗坏血酸胆碱熔体，制备相应的颗粒/挤出物。
G)本发明的抗坏血酸胆碱配制剂的应用正如常规胆碱产品那样，本发明的抗坏血酸胆碱配制剂用作人和动物食品的添加剂，或者人和动物食品增补剂，例如多种维生素产品的添加剂。根据本发明稳定的配制剂为此可以所需量并以本身已知的方式引入到常规的人和动物食品以及人和动物食品增补剂中。
本发明的抗坏血酸胆碱配制剂另外适于制备药物，尤其是治疗和/或预防肝硬变或其它肝脏疾病的产品。可以提到的其它潜在应用领域是改进认知功能；治疗和/或预防各种类型的痴呆或阿尔茨海默氏病；和其它神经变性疾病；和降低血浆高半胱氨酸水平和预防与之有关的心血管疾病。
食品增补剂同样可以用于本发明的目的。
用于治疗个体，优选哺乳动物，尤其人，农用动物或家畜的本发明的药物组合物可以按照本身已知的方式制备。因此，稳定的抗坏血酸胆碱通常以包含药学上可接受的赋型剂与至少一种本发明的抗坏血酸胆碱配制剂和视需要而定的其它活性成分的药物组合物的形式给药。这些组合物例如可以通过口服，直肠，透皮，舌下，口腔，皮下，静脉内，肌肉或鼻内途径给药。
适合的药物配制剂的实例是固体药物形式，比如口服粉末，撒粉，粒剂，片剂，锭剂，香袋，扁囊剂，糖衣片剂，包膜片剂，胶囊，比如硬和软明胶胶囊，栓剂或者阴道药物形式；半固体药形式，比如软膏，霜，水凝胶，糊剂或者膏药；以及液体药物形式，比如溶液，乳液，尤其水包油乳液，悬浮液，例如洗液，注射和输液用制剂，眼药水和滴耳剂。还可以使用植入输送装置来施用本发明的配制剂。还可以使用脂质体，微球或聚合物基质。
在组合物的制备中，本发明的抗坏血酸胆碱配制剂通常用赋型剂混合或稀释。赋型剂可以是固体，半固体或液体材料，它们用作活性物质的媒介物，载体或介质。
适合的赋型剂的实例包括乳糖，右旋糖，蔗糖，山梨醇，甘露醇，淀粉，阿拉伯树胶，磷酸钙，藻酸盐，龙须胶，明胶，胶体无水硅石，硅酸钙，微晶纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮和它的衍生物，纤维素及其衍生物，水，醇/水混合物，糖浆和甲基纤维素。这些配制剂可以另外包含药学上可接受的载体或常规赋型剂，比如润滑剂，例如滑石，硬脂酸镁，植物来源的油和矿物油；润湿剂，乳化和悬浮剂；防腐剂如羟基苯甲酸甲基酯和丙基酯；抗氧化剂；抗刺激剂，螯合剂；片剂包膜助剂；乳液稳定剂；成膜剂；凝胶形成剂；气味掩蔽剂；掩蔽香味剂；树脂，水胶体；溶剂；增溶剂；中和剂；渗透促进剂；颜料；季铵化合物；再加脂剂和富脂剂；软膏，霜或油基；硅氧烷衍生物；铺展助剂；稳定剂；灭菌剂；栓剂基质；片剂赋型剂比如粘结剂，填料，润滑剂，崩解剂或涂料；推进剂；干燥剂；不透明剂；流动调节剂，增稠剂；蜡；增塑剂；白油。与此有关的排列是以如在Fiedler，H.P.，Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik undangrenzende Gebiete，第四版，AulendorfECV-Editio-Cantor-Varlag，1996，或Hager’s Hand-buch der Pharmazeutisehen Praxis，SpringerVerlag，Heidelberg中所述的专业知识为基础。赋型剂可以单独或混合使用。
现在更详细地参考下列示例性实施方案来说明本发明。
通用信息除非另有规定，在下列实验中使用熔点为120-130℃的抗坏血酸胆碱(CAS)。
在配制实施例中使用的抗坏血酸胆碱通过冷却甲醇溶液来结晶，随后固/液分离和干燥来获得。
在实施例中使用的CAS溶液在各种情况下是水溶液。该溶液的组成通常是40％水和60％抗坏血酸胆碱。该溶液在各种情况下通过添加水由上述抗坏血酸胆碱晶体制备。如果必要，将添加剂加入到溶液中，以避免发生变色。
在由CAS熔体起始的那些实施例中，将上述抗坏血酸胆晶体温热，视需要与如以上定义的稳定剂混合，并在它们的熔点以上加热。
实施例1胆碱化合物在溶液中的稳定性的测定如在DE-A-101 090 73中所公开的那样，按本身已知的方式首先制备固体抗坏血酸胆碱。将0.2mol的抗坏血酸加入到在甲醇中的0.2ml的三甲胺(25重量％)，同时冷却到0℃。将0.2ml的氧化乙烯通入该混合物中，使得反应温度不超过0-5℃。在反应结束之后，反应器用氮气吹扫，并进一步在0-5℃的温度下搅拌。将已经形成的抗坏血酸胆碱从反应混合物中结晶出来，过滤，用甲醇洗涤并从甲醇中再结晶出来，用于进一步提纯。获得无色晶体，其熔点为123.5-124.4℃，收率为80％。利用元素分析、13C-NMR光谱法和单晶体结构分析，晶体被确定为抗坏血酸胆碱(无水)。
将该抗坏血酸胆碱(熔点123-124℃)的50％溶液(在1∶1水/甲醇中)在回流下(65℃)在空气气氛中搅拌几小时。在实验开始时并在不同反应时间之后，利用加德纳(DIN-ISO 4630)或黑氏(DIN-ISO 6271)色值测定变色程度。
用类似的方式，调查研究L-(+)-抗坏血酸，抗坏血酸钠和酒石酸氢胆碱的50％水/甲醇溶液。结果总结在以下表1中。
表1
实验结果清楚揭示了与其不稳定性已知的其它胆碱化合物和抗坏血酸比较，未稳定处理的抗坏血酸胆碱具有令人惊奇地高的不稳定性，。
实施例2稳定的抗坏血酸胆碱溶液的制备将如实施例1中制备的抗坏血酸胆碱(熔点123-124℃)的50％溶液(在1∶1水/甲醇中)在回流下(65℃)在空气气氛中搅拌几小时，其中添加或不添加1重量％的不同稳定添加剂。各添加剂的稳定效果通过如实施例1中所述测定色值来观测。
除了添加剂和反应时间以外，以下表2列举了作为时间的函数的加德纳和黑氏色值，以证明各添加剂的稳定效果。
表2
在以上表2中的数据证明了根据本发明的完全令人惊奇的发现抗坏血酸胆碱可以以有利的方式稳定，尽管它具有由于添加少量的适合稳定剂而导致的极高的变色倾向性。
实施例3稳定的固体抗坏血酸胆碱的制备将抗坏血酸胆碱转化为水溶液，与本发明的稳定剂混合并浓缩(真空，T＝70-80℃)。稳定的产物在冷却后结晶出来。
实施例4通过用脂肪流化床涂敷来制备抗坏血酸胆碱配制剂所要涂敷的产物是抗坏血酸胆碱和半胱氨酸的过冷熔体或者它们的晶体的混合物，在各种情况下该混合物包含98重量％CAS和2重量％的半胱氨酸(平均粒度为大约300μm)。所用涂料是熔点为60-64℃的脂肪(出自丹麦Aarhus Olie的Rucawar FH)。
可将Niro-Aeromatic，MP-1型实验室流化床用来进行实验。所用接受容器是底部流入板直径为110mm且有效截面为8％的穿孔板的塑料圆锥。
将引入到流化床中的抗