再水化制剂制作方法

罗德里克·弗雷德里克·赫拉尔杜斯·约瑟夫·金, 西蒙·埃德蒙·乔治·莱斯特

2005年2月16日

2002年11月4日

2001年11月7日

凯瑞技术有限公司, 加拉克托根产品有限公司

A23L1/29GK1582157SQ02822010

水化 制剂

1.一种用于抵抗脱水的水性制剂，其包含浓度为25-135mM的半乳糖，钠离子源和水2.如在权利要求1中所要求的水性制剂，其中所述水性制剂中的半乳糖浓度为25-130mM3.如在权利要求1或2中所要求的水性制剂，其中所述水性制剂中的半乳糖浓度为37-120mM4.如在任一前述权利要求中所要求的水性制剂，其中所述水性制剂中的半乳糖浓度为40-120mM5.如在任一前述权利要求中所要求的水性制剂，其中所述钠离子源是任选地与柠檬酸钠一起的氯化钠6.如在任一前述权利要求中所要求的水性制剂，其中所述水性制剂中的钠离子浓度为25-100mM7.如在任一前述权利要求中所要求的水性制剂，其中所述水性制剂中的钠离子浓度为30-90mM8.如在任一前述权利要求中所要求的水性制剂，其中所述水性制剂中的钠离子浓度为35-90mM9.如在任一前述权利要求中所要求的水性制剂，其中所述水性制剂中的钠离子浓度为45-90mM10.如在任一前述权利要求中所要求的水性制剂，其中所述水性制剂中的钠离子浓度为60-90mM11.如在任一前述权利要求中所要求的水性制剂，其另外包含钾离子源，所述钾离子源在所述水性制剂中的浓度为20-25mM12.如在任一前述权利要求中所要求的水性制剂，其另外包含一种或多种另外的选自葡萄糖，蔗糖，右旋糖，果糖，乳糖和麦芽糖的糖13.如在任一前述权利要求中所要求的水性制剂，其中糖的总浓度为50-300mM14.如在任一前述权利要求中所要求的水性制剂，其中所述糖的总浓度为50-200mM15.如在任一前述权利要求中所要求的水性制剂，其中所述糖的总浓度为55-175mM16.如在任一前述权利要求中所要求的水性制剂，其中所述糖的总浓度为60-135mM17.如在任一前述权利要求中所要求的水性制剂，其中所述糖的总浓度为90-130mM18.如权利要求12-17中任一项所要求的水性制剂，其中半乳糖和葡萄糖是以足以满足在有效再水化中钠协同转运的糖需要的总量存在的，并且半乳糖和葡萄糖的摩尔浓度比为0.6∶1-1∶0.619.如权利要求18所要求的水性制剂，其中所述半乳糖和葡萄糖的摩尔浓度比为0.8∶1-1∶0.820.如权利要求18或19所要求的水性制剂，其中所述半乳糖和葡萄糖的摩尔浓度比为0.9∶1-1∶0.921.如权利要求18-20中任一项所要求的水性制剂，其中所述半乳糖和葡萄糖的摩尔浓度比约为1∶122.如权利要求12至21中任一项所要求的水性制剂，其中所述水性制剂中的葡萄糖浓度为30-135mM23.如权利要求12至22中任一项所要求的水性制剂，其中所述水性制剂中的葡萄糖浓度为35-130mM24.如权利要求12至23中任一项所要求的水性制剂，其中所述水性制剂中的葡萄糖浓度为37-120mM25.如权利要求12至24中任一项所要求的水性制剂，其中所述水性制剂中的葡萄糖浓度为40-100mM26.如权利要求12至25中任一项所要求的水性制剂，其中所述水性制剂中的葡萄糖浓度为45-80mM27.如任一前述权利要求中所要求的水性制剂，其中葡萄糖的浓度至少部分被葡糖苷寡糖满足28.如权利要求27所要求的水性制剂，其中所述葡糖苷寡糖是麦芽糖糊精29.一种在水中可配制形成如任一前述权利要求所定义的水性制剂的组合物，所述组合物包含半乳糖，钠离子源，任选地另外的糖和任选地另外的离子源30.半乳糖和钠离子源在制备(A)25-135mM用于抵抗脱水的半乳糖水性制剂或(B)可配制成25-135mM用于抵抗脱水的半乳糖制剂的药物中的应用31.如权利要求30所要求的半乳糖和钠离子源的应用，用于制备(A)25-135mM用于抵抗儿童脱水的半乳糖水性制剂或(B)可配制成25-135mM用于抵抗儿童脱水的半乳糖水性制剂的药物32.如权利要求30或31所要求的应用，其中所述脱水是腹泻的症状33.一种用于抵抗受试者脱水的方法，其包含以下步骤向受试者施用有效量的如权利要求1-28中任一项所定义的水性制剂34.如权利要求33所要求的方法，其中所述受试者是儿童

本发明涉及用于抵抗脱水的水性制剂，其包含低浓度半乳糖和一种钠离子源(例如钠盐)存在许多主体可能遭受脱水和有关的缺乏如矿盐损失的情形例如，锻炼作用来消耗身体的燃料储备和增加排汗的速率，其导致水和矿盐的损失如果延长锻炼和特别是如果环境温度适中或较高这些损失可以是显著的其它可导致脱水的情形包括作为(例如)肠毒素作用(例如典型地在第三世界中的霍乱)，病毒作用(例如典型地在发达世界的轮状病毒)或外科手术后休息(例如当GI休息重要时)结果的过高温度，营养丧失，发热，腹泻和呕吐过量备选地，导致脱水的情形可以是自诱导的(例如通过(酒精消费)在极端情形中，流体和/或电解质的损失可以是临床重要的或甚至危险生命的，特别是在儿童和老年人中当脱水时或当他们遭受电解质失衡时人不能有效运行包含无机盐和/或高糖(例如葡萄糖)含量的再水化饮料是沿用已久的以抵抗这些疾病然而，葡萄糖的给药可导致放大的胰岛素反应半乳糖是天然存在的己糖，对于其的全世界的需要是可忽略的并且报导的应用很少现有的有关半乳糖的出版物包括(1)WO-A-01/28360(Marathade Ltd)公开高能多糖食品，其包含半乳糖和肌酸，用于运动中或抵抗饥饿或疲劳；(2)EP-A-0340491(Biodyn Ag)公开其中糖成分主要是半乳糖的食品；(3)WO-A-96/18313(诺丁汉大学)公开用于增加肌酸摄取的制剂，其包含肌酸，胰岛素和单糖如半乳糖；(4)WO-A-98/06418(Mannatech，Inc)公开营养增补剂，其包含用于营养支持和治疗各种疾病的半乳糖；(5)US-A-5843921(洛杉矶儿童医院)公开用于治疗糖尿病的制剂，其包含每单位少于3g的包括半乳糖的单糖；(6)WO-A-96/08979(Quadrant Holdings Cambridge Ltd)公开运动饮料，其包含海藻糖和半乳糖；(7)WO-A-90/02494(Svenska Mejeriernas Riksforening Ekonomi AB)公开运动饮料，其包含来源于脱盐和水解的乳清浓缩物的半乳糖；(8)EP-A-349712(Biodyn Ag)公开包含护齿量的乳糖水解物形式的半乳糖的食品；和(9)EP-A-184121(Biodyn Ag)公开用于蔗糖食品的抗龋添加剂，其包含半乳糖IUS-A-5780094 (Marathade Limited)公开再水化运动饮料，其包含高浓度半乳糖和一部分葡萄糖当被涉及高浓度半乳糖和葡萄糖的钠协同转运驱动时，肠中水的吸收是有效率的和有效的半乳糖比葡萄糖有利地影响更快速的肠摄取水本发明是基于认识即在生理适应来有效代谢半乳糖和葡萄糖(牛奶中乳糖的两种组成糖)，使用低浓度半乳糖儿童能够利用钠协同转运有效再水化特别是，本发明涉及改善的再水化水性制剂，其包含低浓度半乳糖和钠盐以抵抗由(例如)腹泻导致的脱水因此从一方面看，本发明提供用于抵抗脱水的水性制剂，其包含浓度为25-135mM的半乳糖，钠离子源和水本发明的水性制剂通常比常规含葡萄糖的再水化溶液在治疗极端脱水中更有效，否则极端脱水可能对儿童是致命的此外，半乳糖(不象葡萄糖)不引发初始的胰岛素反应在优选实施方案中，在水性制剂中的半乳糖浓度为25-130mM，优选37-120mM，更优选40-120mM，特别优选45-90mM本发明水性制剂中的钠离子源典型地为钠盐任何生理可容许的钠盐将满足要求实例包括乳酸钠，氯化钠，柠檬酸钠，柠檬酸三钠，磷酸氢钠(sodium hydrogenphosphate)，磷酸氢二钠(disodium hydrogen phosphate)和碳酸氢钠抗衡离子(例如氯化物，碳酸氢盐，磷酸盐，磷酸氢盐或柠檬酸盐)可以提供稳定性和缓冲容量并且柠檬酸钠对于与特定病原(例如病毒)的腹泻有关的酸中毒是有利的优选氯化钠可以修改钠离子的浓度以促进钠协同转运和电解质损失的补充在优选实施方案中，水性制剂中的钠离子浓度为25-100mM，优选30-90mM，特别优选35-90mM，更优选45-90mM，还更优选60-90mM为了抵抗作为严重腹泻(例如由肠毒素作用导致)的症状的脱水，优选更高钠浓度(例如80-90mM如约90mM)为了抵抗作为较轻腹泻(例如由病毒作用导致或当高钠血(hypernatraemia)有风险时)的症状的脱水，优选较低钠浓度水性制剂的一个实施方案进一步包含一种或多种另外的离子(例如钾，镁，钙或锌)源以有利地实现已经作为(例如)腹泻症状损失的矿物的补充另外的离子源典型地为盐(例如矿物盐)如氯化物优选水性制剂包含钾离子源(例如钾盐如氯化钾)钾盐用来补充电解质损失在优选实施方案中，水性制剂中钾离子浓度为5-35mM，优选10-30mM，特别优选15-25mM，更优选约20-25mM本发明水性制剂的实施方案进一步包含一种或多种另外的糖在本发明的一个实施方案中，一种或多种另外的糖可以是选自单糖，二糖，寡糖和多糖的一种或多种的可消化糖例如可消化糖这些可以是天然或合成糖例如，一种或多种另外的糖可以选自葡萄糖，蔗糖，右旋糖，果糖，乳糖和麦芽糖优选另外的糖是单糖，特别优选葡萄糖在其中水性制剂的重量克分子渗透浓度重要的情形中(例如在超渗或等渗(isomolar)溶液被禁忌时)，麦芽糖糊精或高级寡糖可以用来代替葡萄糖在优选实施方案中，水性制剂的半乳糖和任选地一种或多种另外的糖以足以满足为了有效再水化的钠协同转运的糖要求的总量存在在优选实施方案中，糖的总浓度为50-300mM，优选50-200mM，特别优选55-175mM，更优选60-135mM，特别优选90-130mM在制剂的优选实施方案中，半乳糖和葡萄糖以足以满足有效再水化中钠协同转移的糖要求的量存在典型地半乳糖和葡萄糖的摩尔浓度比率为0.6∶1-1∶0.6，优选0.8∶1-1∶0.8，特别优选0.9∶1-1∶0.9，更优选摩尔浓度比率为大约1∶1在优选实施方案中，在水性制剂中的葡萄糖浓度为30-135mM，优选35-130mM，特别优选37-120mM，更优选40-100mM，特别优选45-80mM在其中水性制剂的重量克分子渗透浓度重要的情形中(例如在超渗或等渗溶液被禁忌时)，麦芽糖糊精或高级寡糖可以优选用于代替葡萄糖因此优选葡萄糖浓度的范围可以被具有适当链长的寡糖的浓度满足例如，代替60mM葡萄糖，可以使用10mM的平均链长6的麦芽糖糊精通用制剂可以典型地具有大约1∶2的钠离子浓度∶糖浓度的比率，例如约60mM的钠离子浓度和以120mM总浓度存在的半乳糖与葡萄糖该制剂在导致脱水的情形是作为外科手术后休息(例如当GI休息重要时)的结果的腹泻或导致脱水的情形是自诱导(例如通过酒精消费)时将是有效的可通过任何常规途径施用本发明的水性制剂优选水性制剂适宜于口服给药例如水性制剂可以是可口的，为此可以另外包含天然或合成调味剂如水果调味剂(例如黑茶藨子，草莓，苹果，柑桔，柠檬，酸橙，桔子或红莓子)或咖啡因和增甜剂本发明的水性制剂根据需要可另外包含生理可容许的稳定剂，抗氧化剂(例如抗坏血酸)和防腐剂(例如苯甲酸钠或山梨酸)给药剂量通常取决于脱水水平和受试者的尺寸和年龄通常相当于或稍微大于实际或预期的身体水分损失和以适当间隔施用的剂量是可取的典型地水性制剂的剂量是100-250ml可将柠檬酸加到水性制剂以部分或全部替代柠檬酸根离子和用于缓冲目的(典型地保持pH为2-6)在钠或其它离子的来源是柠檬酸盐和/或加入柠檬酸时，水性制剂中柠檬酸根离子的浓度可以是5-30mM，优选10-25mM，特别优选10-15mM磷酸盐可以用作备选的缓冲剂在钠源(和任选的另外离子)是氯盐时，水性制剂中氯离子的浓度可以是10-100mM，优选30-90mM，更优选40-85mM，特别优选45-80mM为了抵抗作为严重腹泻症状的脱水，优选较高的氯化物浓度(例如70-80mM如约80mM)本发明的水性制剂可以是水溶液，水性分散体或水性悬浮液，优选水性制剂是水溶液优选水性制剂(例如溶液)是重新组成的水性制剂(例如溶液)例如，本发明的重新组成的水性制剂可以由最终用户在使用时通过加入适当体积的水性溶剂(例如水)从包含半乳糖和钠离子源(和任选地一种或多种另外的离子源和一种或多种另外的糖)的组合物重新组成从另一方面来看，本发明提供可以在水中可配制(例如可溶解的)以形成以上所定义的水性制剂的组合物，所述组合物包含半乳糖，钠离子源，任选地另外的糖和任选地另外的离子源例如，组合物包含足以在特定体积的水性溶剂(例如水)中形成25-135mM浓度的量的半乳糖和钠离子源可以以任何适当的固体或液体形式提供本发明的组合物例如，可以以固体形式如粉末(例如泡腾的或非泡腾的粉末)或片剂形式或液体形式如凝胶或液体浓缩物形式提供组合物从还有的另一个方面看，本发明提供半乳糖和钠离子源在制备(A)用于抵抗(例如治疗或预防)脱水的25-135mM水性半乳糖制剂或(B)可配制(例如在水中可溶)成用于抵抗(例如治疗或预防)脱水的25-135mM半乳糖制剂的药物中的应用在本发明应用的优选实施方案中，25-135mM水性半乳糖制剂定义如上在本发明应用的优选实施方案中，药物是如上定义的组合物在优选实施方案中，本发明提供半乳糖和钠离子源在制备(A)25-135mM用于抵抗脱水和相关缺乏的水性半乳糖制剂或(B)可配制成25-135mM用于抵抗脱水和相关缺乏的水性半乳糖制剂的药物中应用相关的缺乏可以是矿物损失，电解质失衡等在优选实施方案中，本发明提供半乳糖和钠离子源在制备(A)25-135mM用于抵抗儿童(例如婴儿)脱水的水性半乳糖制剂或(B)可以配制成25-135mM用于抵抗儿童(例如婴儿)脱水的水性半乳糖制剂的药物中的应用优选脱水和(当存在时)相关缺乏是腹泻症状腹泻可以是(例如)肠毒素作用(例如典型地在第三世界中的霍乱)，病毒作用(例如典型地在发达世界中的轮状病毒)或外科手术后休息(例如当GI休息重要时)的结果可以使每种组分的浓度适合最优化治疗由轻度，中度或严重腹泻导致的脱水和相关缺乏的要求为了抵抗作为严重腹泻症状的脱水，优选较高的钠和氯化物浓度备选地，可导致脱水的情形可以是自诱导的(例如通过酒精消费)在本发明应用的优选实施方案中，脱水或相关的缺乏是威胁生命的从还有的另一方面来看，本发明提供抵抗受试者脱水的方法，其包含步骤向受试者施用有效剂量的如上定义的水性制剂从仍有的另一方面来看，本发明提供用于抵抗受试者脱水和相关缺乏的方法，其包含步骤向受试者施用有效剂量的如上所定义的水性制剂尽管受试者可以是任何年龄，优选受试者是儿童(例如婴儿)优选脱水和(当存在时)相关的缺乏是腹泻(例如严重腹泻)的症状腹泻可以是(例如)肠毒素作用(例如典型地在第三世界中的霍乱)，病毒作用(例如典型地在发达世界中的轮状病毒)或外科手术后休息(例如当GI休息重要时)的结果备选地，可导致脱水的情形可以是自诱导的(例如通过酒精消费)现在将参照下列实施例在非限制性的意义上描述本发明实施例制备9种重新组成的水性制剂A，A1和B-H，其具有如表1所示在水中重新组成后的成分和浓度表1 制备预先称重的组分的固体混合物以便当将某一部分溶于特定体积的水时获得特定浓度加入重新组成组合物的水的单位体积可以高达1000ml典型地250ml将是适当的，单剂量可以由在适当间隔施用的1个，2个或3个250ml单位体积组成可以根据需要使用柠檬，酸橙，黑茶藨子，桔子，柑桔或红莓子将每种水性制剂调味成可口的对于组合物F，G和H，钠浓度分别是60，40和90mM，氯化物浓度分别为45，45和80mM较高的钠和氯化物浓度对于严重腹泻的有效治疗是理想的因此，组合物F，G和H分别在中度，轻度和严重腹泻的治疗中有效通用制剂I，J，K，L，M和N在表2中表示表