专利名称：聚合物基和表面处理的金属杂化材料及其制作方法聚合物基和表面处理的金属杂化材料及其制作方法相关申请的交叉引用本申请要求2009年7月14日递交的美国临时申请系列号61/225279的益处，其通过引用以其全部结合到本文中。植入物非常频繁地用于外科手术、矫形外科、牙科及其它相关应用包括组织工程。对于植入物的一个重要问题是，由于生物力学和生理需要，植入材料应具有一定机械强度或弹性以结合到靶组织和解剖区域。而且，还期望降解性或者可能的甚至掺入药理学或治疗学活性剂。用于植入物的几种不同材料包括金属已经得到使用。金属植入材料在韧性、延性和抗疲劳性方面通常是有利的。另一方面，它们通常比自然骨更坚硬，导致应力遮蔽(stress shielding)。应力遮蔽现象基于植入材料如果比周围组织更坚硬则承受更多机械负荷的效应。这导致对自然骨组织“遮蔽”机械负荷，触发骨的再吸收过程。患有矫形外科骨折或畸形的患者有时用外科手术植入的金属材料治疗。用于骨折固定术或全关节装置的最常见金属材料为医疗级不可降解金属比如不锈钢、钛和钴-铬基合金。用于骨折固定术和全髋部置换术的现有永久性金属植入物由于这些金属植入物与自然骨之间的机械性能不匹配通常可引起应力遮蔽效应。也就是说，由于这些金属植入物与自然骨之间的机械性能不匹配，在使用这些不可降解的永久性金属植入物中的主要障碍是它们可引起应力遮蔽效应，从而导致植入物周围的骨损失。经历矫形外科程序比如骨折固定术的患者通常在进行治疗之后经历二次手术以避免该术后并发症。聚合物植入物有时用作金属植入物的替代物。然而，现有的聚合物植入物通常不具有合适的机械强度以经受承载条件。可生物降解的金属植入物比如镁合金已经不时得到使用。然而，除了机械性能不匹配和生物相容性不佳，镁合金呈现植入后的快速降解速率和氢气积聚的问题。快速腐蚀导致大量镁离子释放，以及大体积的氢气产生。如在以下反应(1)-03)中所显示的那样，如果腐蚀速率增大导致镁离子增大。因此，形成氢氧化镁，并产生氢气。人体本身能够吸收少量的氢气。有时应用合金化改性方法以试图改善镁合金的抗腐蚀性。尽管合金化可改善镁合金的抗腐蚀性，该项技术由于使用稀土金属比如铈和钇可引入生物毒性。另外，与活细胞的相容性仍是问题。镁合金的机械性能比其它金属材料比如钛合金和不锈钢的那些机械性能更接近于人的自然骨。然而，在镁合金与自然骨之间从整体机械性能来说仍存在差异。反应(1):H20 — Η++0Γ反应(2):2Mg —Mg2++2e-反应(3):Mg+2H20 — Mg (OH) 2+H2用于矫形外科植入物的现有材料的每一种均呈现潜在有害的问题。因此，本领域存在对改进材料的需要，该材料可用作矫形外科及其它医学应用中的植入物以及用于其中需要传统金属或塑料的耐用替代物的其它非医学应用中。发明简述本发明涉及基于可生物降解聚合物和表面处理的可生物降解金属材料的新型杂化材料及其制作方法。这些新型杂化材料能够处理常规可生物降解材料(包括镁基材料)在矫形外科应用中的并发症，比如整体机械性能不匹配、生物相容性不佳、快速降解和降解时的氢气释放。除了提高生物相容性，对于题述发明的材料，降解过程可通过控制聚合物材料的化学和金属材料的表面处理及它们在形成杂化材料时的比率而得到操控。题述发明的新型材料和方法具有几种应用，包括(但不限于)矫形外科植入。在一个实施方案中，杂化材料可包含可生物降解聚合物；表面处理的可生物降解金属材料；和化学键合于表面处理的可生物降解金属材料和可生物降解聚合物的硅烷偶联剂。在另一个实施方案中，制作包含可生物降解聚合物和可生物降解金属材料的杂化材料的方法可包含在可生物降解金属材料上实施表面处理过程；将可生物降解聚合物溶解于有机溶剂中形成溶液；在已经实施表面处理过程之后向溶液中加入可生物降解金属材料；对溶液进行超声处理；干燥溶液以得到预杂化材料；和对预杂化材料实施热处理过程。又一个实施方案为制作包含可生物降解聚合物和可生物降解金属材料的杂化材料的方法，其中方法可包含在可生物降解金属材料上实施表面处理过程；通过热处理熔化可生物降解聚合物以得到聚合物熔体；向聚合物熔体加入可生物降解金属材料以形成预杂化材料；在第一方向和第二方向剪切预杂化材料；和沿着第三方向压缩预杂化材料以得到杂化材料。附图简述图1显示题述发明一个实施方案的杂化材料单元的示意图。图2显示可用于题述发明一个实施方案的制作方法的热-机械混合机。图3显示作为题述发明一个实施方案的杂化材料中镁量的函数的压缩模量。图4显示作为题述发明一个实施方案的杂化材料中镁量的函数的压缩模量。图5和6显示使用增强型绿色荧光蛋白成骨细胞(eGFPOB)培养物的荧光照片。发明详述本发明涉及包含可生物降解聚合物和表面处理的可生物降解金属材料的新型杂化材料及其制作方法。这些新型杂化材料能够克服常规可生物降解材料(包括镁基材料)的并发症，比如在矫形外科应用中的整体机械性能不匹配、生物相容性不佳、快速降解和降解时的氢气释放。除了提高生物相容性，对于题述发明的材料，降解过程可通过控制聚合物材料的化学和金属材料的表面处理及它们在形成杂化材料时的比率而得到操控。题述发明的新型材料和方法具有几种应用，包括(但不限于)矫形外科植入。例如，题述发明的新型材料可用于其它医学应用以及用于非医学应用比如作为消费品中的金属和/或塑料的替代物。可用作可生物降解植入物的题述发明杂化材料可包含聚合物和金属材料。参照图1，杂化材料可包含具有表面处理的可生物降解金属和可生物降解聚合物。可生物降解金属植入物可具有超过可生物降解聚合物植入物的优势，因为金属具有比聚合物更好的机械性能；这在其中植入物用于高承载情况的情况中可以是特别有利的。可生物降解金属材料比如镁合金能够承受比可生物降解聚合材料更高的机械载荷。在本发明的一个实施方案中，可生物降解金属材料可包括镁和/或镁合金。在另一个实施方案中，可生物降解金属材料可包括铁和/或铁合金。在题述发明的某些实施方案中，可生物降解金属材料可为珠、棒、管或其任何组合。对于题述发明的杂化材料，可改变材料的机械性能以致于得到自然骨的近似机械性能而不引起生物毒性。另外，题述发明提供制作加入可生物降解聚合物和表面处理的可生物降解金属材料的杂化材料的新方法。题述发明的杂化材料可实现可控降解、与人骨相似的可控整体机械性能和对细胞的优良生物相容性。题述发明的杂化材料可赋予许多有利的益处，包括用于经历矫形外科程序的患者。题述发明可帮助消除金属植入物留在体内的风险以及对用于植入物去除的额外外科手术的需要。题述发明的可生物降解杂化材料具有许多应用，包括(但不限于)用于骨折固定术的矫形外科植入物。例如，杂化材料可用作不同的矫形外科植入物包括骨钉和骨板。杂化材料也可用于心血管、牙科和/或肾脏的程序中以及其中需要金属或塑料的耐用替代物的无数非医学应用中。题述发明涉及用于广泛范围应用包括矫形外科、牙科和心血管程序的新的杂化材料及其制作方法。新型制作方法可帮助控制材料降解过程和提供与自然骨类似的整体机械性能。另外，这些新材料可与细胞高度相容，而相关技术的可降解金属材料则不能。新型杂化材料可由可生物降解聚合物与表面处理的可生物降解金属材料形成。在一个特别的实施方案中，可生物降解金属材料可包括镁和/或镁合金。在一个实施方案中， 可生物降解聚合物可衍生于单独使用或与其它内酯单体联合的己内酯。其它内酯单体可包括例如Y-丁内酯(Y-BL)、δ-戊内酯(δ-VL)、Y-戊内酯(Y-VL)和Y -己内酯 (Y-CL)。在另一个实施方案中，可使用其它单体，例如木糖醇可用于形成可生物降解的基于木糖醇的聚合物。可生物降解金属材料可被表面处理。在某些实施方案中，在与聚合物组分混合之前，可生物降解金属材料可经热处理、磁控溅射、等离子体浸没离子注入或等离子体浸没离子注入与沉积而得到表面处理。在本发明的实施方案中，新型杂化材料的可生物降解聚合物可为衍生于ε -己内酯的聚合物或共聚物。单独衍生于ε -己内酯(ε -CL)的聚合物形成称为聚己内酯(PCL) 的可生物降解聚合物材料。其它可生物降解聚合物可通过共聚过程使用其它内酯单体比如 Y-丁内酯(Y-BL)、δ-戊内酯(δ-VL)、Y-戊内酯(Y-VL)和Y-己内酉旨(Y-CL)形成。 可生物降解聚合物可为这些单体中任何一种或其任何组合的聚合物或共聚物。聚合物的形成过程可为存在或不存在催化剂。在替代性实施方案中，代替自单体化学合成聚合物，聚合物可通过购买市售可得到的样品而获得。例如，具有不同分子量(例如SOOOOg/摩尔)的 PCL颗粒为市售可得到的。在另一个示例性的实施方案中，木糖醇可用于形成可生物降解的基于木糖醇的聚合物。例如，可生物降解的基于木糖醇的聚合物可通过木糖醇与水溶性柠檬酸的缩聚反应形成。在又一个实施方案中，其它单体可用于形成可生物降解聚合物。在某些实施方案中，所使用的聚合物可为PCL、可生物降解的基于木糖醇的聚合物，或者Y-BL、δ-VL, γ-VL和Y-CL中的一种或更多种与ε-CL的共聚物。在制作方法的实施方案中，在制备可生物降解聚合物之后，可生物降解的金属材料可得到表面处理。可存在多于一种可生物降解的金属材料，并且这些材料可以不同形式存在。使可生物降解的金属材料(一或多种)经受表面改性过程以改变表面化学用于杂化材料形成。改性方法可为例如等离子体浸没离子注入或热处理。在某些实施方案中，改性方法可为具有不同来源比如铝、铁、硅、锶、钙、锆、碳、氮、 氨和/或氧的等离子体浸没离子注入。在另外的实施方案中，改性方法可为热处理。依所使用的可生物降解金属材料而定，热处理可使得金属表面能够形成氧化物层。在又一个实施方案中，可实施等离子体浸没离子注入和热处理两者。表面化学的变化可增强在可生物降解金属材料与可生物降解聚合物基质之间的结合或粘附。在一个实施方案中，可应用偶联剂以帮助在聚合物与金属之间形成化学键。偶联剂可化学键合于杂化材料的聚合物和金属材料。偶联剂可为例如硅烷偶联剂。在某些实施方案中，偶联剂可为3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基甲基丙烯酸酯或3-氨基丙基三甲氧基硅烷。偶联剂处理可得到实施，任选地包括溶剂和催化剂。催化剂可为例如丙胺或三乙胺；并且溶剂可为例如环己烷或甲苯。在使用偶联剂的情况中，将表面处理的可生物降解金属材料加入到偶联剂溶液中，并且然后在伴随氮气回流下，例如在约80°C或约110°C的温度下加热偶联剂溶液混合物约3小时的时间期间。偶联剂处理的可生物降解金属材料可在低真空烘箱中经受热处理。例如，偶联剂处理的可生物降解金属材料可在约IOOmBar的压力下于约80°C -约100°C 的温度下受到热处理约5小时-约5小时的时间期间。可实施溶剂形成和/或热形成以制作杂化材料。在溶剂形成的实施方案中，可使聚合物溶解于溶剂中。溶剂可为例如有机溶剂比如其中PCL的重量/ 二氯甲烷(DCM)的体积的比率为约lg/ml的溶剂、其中PCL的重量/氯仿的体积的比率为约lg/ml的溶剂，或其组合。请注意，即使lg/ml DCM和lg/ml氯仿已经通过实例方式得到列举，题述发明的实施方案不限于此。可使用任何适当浓度的有机溶剂。例如，其中聚合物重量/溶剂体积的比率可为约0. 05g/ml-约2. Og/ml或者甚至更大的有机溶剂，仅受到所选择聚合物在所选择溶剂中的溶解性限制，如同本领域普通技术人员易于认识到的那样。在一个实施方案中，可生物降解的金属材料可被热处理。依材料而定，热处理可帮助在金属表面建立氧化层。改变要与聚合物溶液混合的热处理的金属材料的比例可导致不同浓度的杂化材料。金属材料更优选的为纳米大小或微米大小的单元比如珠、锥、棒等。溶液混合物然后可进行超声处理，以使金属材料可在聚合物基质中均勻地排列或分散。超声处理可实施约30分钟-约1小时的时间期间。然后，混合物可经受干燥过程。干燥过程可实施约12小时-约M小时的时间期间。在某些实施方案中，可对杂化材料实施第二热处理过程以提高材料的机械性能。该第二热处理过程可在约80°C的温度下实施约30分钟-约 1小时的时间期间。在某些实施方案中，可生物降解的金属材料可为镁珠。这些珠可具有约IOOnm-约 150 μ m例如约lOOnm、约45μπι或约150 μ m的大小，并且可热处理以帮助在表面建立氧化层。在一个具体实施方案中，热处理可在约100°C的温度下实施约60分钟的时间期间。改变要与聚合物溶液混合的热处理的镁珠的比例可导致不同浓度的杂化材料。溶液混合物然后可进行超声处理，以使珠粒可在聚合物基质中均勻地排列或分散。超声处理可实施约 30分钟-约1小时的时间期间。然后，混合物可经受干燥过程。干燥过程可实施约12小时-约M小时的时间期间。在某些实施方案中，可对杂化材料实施第二热处理过程以提高材料的机械性能。该第二热处理过程可在约80°C的温度下实施约30分钟-约1小时的时间期间。题述发明杂化材料的降解速率和机械性能可由本发明制作方法期间的浓度和反应参数确定。因为聚合物和金属材料近似均勻地分布，题述发明的新型杂化材料对于整体材料提供稳定的降解速率。另外，可在金属材料与聚合物之间形成强的结合(例如化学键)。例如，可用偶联剂将金属材料改性，以便可与聚合物形成化学键，从而促进杂化材料的机械性能。实施例实施例1 等离子体浸没离子注入(PIII)表面改性方法中的一种可为PIII，并且可使用的注入源包括氮气(N2)、氧气 (O2)，、碳(C)、氨(NH3)、铝(Al)、锆(Zr)、铁(Fe)、硅(Si)、，锶(Sr)、钙(Ca)和水。表 1 显示用于氮气、水和锶注入源的注入条件。所列出的所有数值将伴随轻微变化进行工作，以致于每一个数值应解释为在其前面具有单词“约”。表1 对于所选择的注入源的PIII注入条件

本发明提供新型杂化材料及其制作方法。新型杂化材料可包括可生物降解聚合物和可生物降解金属材料。杂化材料也可包括在可生物降解金属材料和可生物降解聚合物之间的偶联剂。制作杂化材料的方法可包括在可生物降解金属材料上实施表面处理过程，并然后实施溶剂形成方法或热形成方法。