专利名称：：小丸制剂的制作方法：药物活性成分需要以不同的剂量给药并且可适当地使用剂型或多单元剂型例如胶囊剂和囊剂(sachet)。这些剂型包含配制于适合的载体中的所需量的活性成分。人们认为通常被定义为多单元剂型的小丸与单单元剂型相比具有很多治疗优势，例如有效性和安全性。还可用适合的包衣材料将它们包衣从而影响包含于其中的活性成分的释放模式。为了实现有规则且可控的释放，需要所述小丸具有规则的形状，更特别地是为形状规则的球形。控制活性成分从小丸释放的重要因素是与所述活性成分释放进入的介质的接触面积的量。形状不规则的小丸具有不规则的表面，导致所述活性成分的释放的不规则性。就此而言，颗粒的平均直径在所述活性成分的释放和所述小丸的溶出中也起到重要作用。对于具有确定的平均直径的形状规则的小丸，所述活性成分的释放可以得到更好的控制。所述小丸的孔隙率和粗糙度也是影响所述活性成分的释放以及与所述小丸的处理和可加工性相关的物理特性的参数。可容易地将球形小丸包衣，并且当所述小丸具有规则的圆形时可实现更均一的包衣厚度。当所述小丸的粒度分布窄时更是如此。另外，球形小丸易于处理和填充入胶囊、囊剂或其它应用形式例如多单元片剂。因此，制药工业中使用的小丸通常为粒度为0.3-2.0mm、粒度分布窄并且孔隙率约为10%的自由流动的球形颗粒。根据制药技术领域：的现有技术，有几种适合用于制备此类小丸的方法和设备(IsaacGhebre-Sellassie!PharmaceuticalPelletizationTechnology,MarcelDekker,Inc.，NewYork,Basel,1989)。被开发用于制备小丸的第一种方法是所谓的层积法(layeringmethod)。在该方法中，通过提供由几层包衣逐渐完成的芯来制备质量非常好的球形小丸。所述芯通常包含惰性物质例如糖、淀粉、氯化钠颗粒或它们的混合物和活性成分。根据上述第一种方法，由于施加在所述小丸的表面上的剪切力小，所得小丸的表面光滑度往往不令人满意。结果，所述小丸相互粘合，导致大比例的浪费。所述层积法的加工时间通常较长。适合用于制备小丸的另一种并且是更重要的方法是所谓的挤出-滚圆法。在该方法中，将例如均为粉末形式的活性成分和所需要的赋形剂混合在一起以形成粉末混合物；将适当均质化的粉末混合物与液体混合并且捏合直到获得均质的湿材。将所述湿材挤出并且将所述挤出过程得到的挤出物滚圆(使其成为球形)。最后将获自所述滚圆步骤的粗制小丸干燥。所述小丸的质量主要由所述挤出和滚圆的过程变量决定。挤出-滚圆法公开于例如EP125^86和W02007/i;35470。通过挤出/滚圆制备的包含微晶纤维素(MCC)、茶碱和不同水平的藻酸钠(即10-50%w/w)的小丸是已知的(Sriamornsak等人，EuropeanJournalofPharmaceuticsandBiopharmaceutics69^008)274484)。因此，在加入或不加入醋酸钙或碳酸钙(0、0.3、3和10%w/w)的条件下评价两种类型的藻酸钠。已经研究了藻酸钠和钙盐的量和类型对小丸的性质例如大小、形状、形态和药物释放行为的作用。结果表明藻酸钠和钙盐的量影响所获得小丸的大小和形状。然而，不同类型的藻酸钠和钙盐对应不同程度的修饰。在小丸结构中观察到由与滚圆过程相关的力导致形成的空腔，正如在扫描电子显微照片中看到的一样。大多数小丸制剂在60分钟内释放约75-85%的茶碱。在所述小丸制剂中掺入钙盐改变了药物释放，这取决于所使用的钙盐的溶解度。适用于制备小丸(粒化)的另外的方法是本领域已知的，例如在高剪切混合机内制备小丸。所述高剪切混合机造粒法包括不同的步骤粉末的均质化、制粒和干燥。通过粘合剂喷雾和在搅拌过程中分散形成将来的小丸的主核。最后可将所述小丸过筛。所述小丸在所述高剪切混合机中的形成是多变量过程，因此鉴定和控制所述过程变量对于此类过程是重要的。特别地，产物性质对所述过程变量例如叶轮速度和捏合时间的变化敏感。因此，这些参数的优化对于所述过程是关键性的。为了避免形成过大的颗粒，需要适当的搅拌。另外，因为在搅拌和喷雾下使团块致密化，所以粘合剂液体的流速也可以是影响小丸质量的关键参数。小丸团聚的过程内控制是关键性的，因此应监测几个过程指标，并且需要深入研究用于测定颗粒形成的终点的方法。此外，许多活性成分需要特定的释放动力学，例如在胃肠道的特定区室快速并选择性释放所述活性成分从而避免所述活性成分短暂的过量给药或给药不足。就此而言，属于生物药剂分类系统(Amidon等人，1995;Dressman等人，1998，2001)的第II类的活性成分的制剂通常非常具有挑战性，因为其口服生物利用度由在胃肠(GI)道内的溶出度决定的。普遍认为低溶解度或溶出度常常成为pH依赖性水溶性或水溶性差的药物从GI道吸收的限速步骤。这降低口服生物利用度，因为溶液中药物的浓度是大多数药物活性成分穿过生物膜的驱动力。因此，增强PH依赖性水溶性或通常水溶性差的药物在口服给药后的溶出度是现代药剂学最具挑战性的方面之一。根据FDA设定的生物等效性要求，具有低溶解度的活性成分被视作在水中具有低于5mg/ml的溶解度的那些(Fed.Reg.In21CFR,Ch1；(4/l/87Ed.)Part32；320)。另外，根据所述生物等效性要求，具有低溶解度的弱碱性活性成分通常具有pH依赖性水溶解度。这些化合物通常在较低的PH值下表现出较好的溶解度。在较高的pH下(例如pH6.8)，这些药物的溶解度低于511^/1111。由于所述化合物的pH依赖性溶解度，这些药物的药物制剂通常表现出PH依赖性溶出行为。然而，在药学领域中非常需要能够实现溶解性低的活性成分的快速或宽范围内非PH依赖性释放的药物制剂。
本发明的目的是提供包含药物活性成分和藻酸盐的固体小丸，其特征在于平均Feret直径为约300-800μm，破碎强度为约4-10N，并且长宽比为约1.0-1.2。本发明的另一目的是提供通过高剪切制粒制备包含药物活性成分和藻酸盐的固体小丸的方法，其包括-混合步骤，其中将所述药物活性成分和所需要的赋形剂的各自的粉末置于高剪切混合机碗中并混合以形成粉末混合物，-制粒步骤，其始于向所述粉末混合物中加入作为制粒液的氯化钙溶液，在该步骤中获得制粒材(granulationmass),-滚圆步骤，其中用叶轮将所述制粒才滚圆来制备所述小丸，-干燥步骤，以及-最后的过筛步骤。特别地，包含于本发明的小丸中的活性成分是通常具有强pH依赖性溶解度的活性成分，例如在约3的pH下具有良好的溶解度但是在约6.8或更高的pH下具有低于5mg/ml的溶解度的活性成分。更特别地，所述活性成分是碱，例如具有约8.5或更高的pKa的弱碱。本发明的小丸优选包含例如形式为藻酸、藻酸钠、藻酸钾、藻酸铵、藻酸钙、藻酸镁或它们的混合物的藻酸盐。最优选藻酸钠和藻酸钙。本发明的固体小丸优选具有约300-800μm的平均Feret直径，并且破碎强度为约4-8N。在本发明的方法中，通过在高剪切混合机碗例如由玻璃或不锈钢制成的碗中混合包含所述活性成分、所述藻酸盐以及任何其它赋形剂的粉末来进行所述混合步骤。以约900-约IlOOrpm的叶轮转速和约900-约IlOOrpm的切碎机(chopper)转速将所述粉末混合约2-6分钟。当碗体积为约900ml并且粉末装料量为约IOOg时，所述叶轮转速优选为约IOOrpm并且所述切碎机转速为约lOOOrpm，持续约3分钟。在所述制粒步骤过程中，向所述粉末中加入还被称作粘合剂的所述制粒液。根据本发明，所述粘合剂是水或水溶液，优选氯化钙溶液或等效的钙盐的溶液。所述溶液的氯化钙浓度通常为约3-约15%ν/ν,优选约5-约10%ν/ν。可使用相当于所需量的等效的药学可接受的钙盐代替氯化钙。每一次制剂需要的粘合剂的总量取决于过程变量例如所述碗内的温度和所述叶轮，以及所述钙盐的浓度和所述小丸的最终组成。对于以上给出的本发明的方法的条件，在装料量约IOOg时，在室温下以及在加热碗的情况下，所需要的粘合剂的绝对量为约90-约130ml。被加热的碗的温度为约40°C_50°C。按照上述条件，所述粘合剂的喷雾速度通常为约8-30ml/min，所述喷雾速度决定了每一分钟向所述粉末混合物喷射的粘合剂溶液的体积。根据本发明的高剪切制粒方法，在制粒过程中，所述切碎机速度保持恒定，所述速度为约^00-3200rpm，优选3000rpm。所述叶轮速度在1200_1400rpm之间变化，优选为1300rpmo在制粒后通过以约450-约600rpm优选500rpm的叶轮速度将所述小丸加工4_6分钟来进行所述滚圆步骤。根据本发明的特定形式的实施方案，在所述滚圆步骤中不使用切碎机。在约40-约55°C(产物温度)的温度下，通过使用例如流化床包衣机进行后续的干燥步骤约5-20分钟的时间，优选15分钟。最后将所述小丸过筛。平均Feret直径约300-800μm,更优选约400-600μm的小丸粒级(sizefraction)被视作可接受的小丸大小范围。本发明含义范围内的固体小丸是无空腔的小丸。通过高剪切制粒，优选基于水的高剪切制粒制备本发明的小丸。与例如通过挤出/滚圆制备的常规小丸相比，本发明的小丸是固体的并且具有粗糙度受控的表面以及低孔隙率和更高的破碎强度。这些特征使得所述小丸具有提高的机械稳定性并且使它们具有均一且稳定的包衣。另外，由于它们是固体的，所以可在所述小丸内加载大量的活性成分。如上所述，根据本发明的特定形式的实施方案，所述小丸是包衣的。典型的包衣是例如聚醋酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮共聚物(KollicoatSR30D)。本发明的小丸的小粒度使得能够有利地以每只胶囊更高量的小丸填充胶囊，具有减小每只胶囊的剂量变异性的作用。所述小丸的小尺寸的另一优点是可制备儿科药物制剂。本发明的小丸提高了包含于其中的药物活性成分的释放。特别地，根据本发明实现了包含于本发明小丸内的活性成分的非PH依赖性释放。所述活性成分具有例如强pH依赖性溶解度，例如在低pH下例如在约3的pH下具有良好的溶解度但是在高PH下例如在约6.8或更高的pH下具有低于5mg/ml溶解度的活性成分。根据特定形式的实施方案，所述活性成分是具有约8.5或更高的pKa的弱碱。当溶出介质的PH是约6.8或更高，并且所述弱碱在水中具有低溶解度时，例如在盐酸伐地那非或盐酸维拉帕米的情况中，这一作用特别相关。还认为可有利地将具有强pH依赖性溶解度的作为具有约8.5或更高的pKa的弱酸的活性成分包含于本发明的小丸中。可有利地包含于本发明的小丸中的药物活性成分是例如β-受体阻断药例如普萘洛尔、美托洛尔和阿替洛尔，钙拮抗药例如地尔硫G和维拉帕米，抗微生物药例如头孢氨苄、头孢克洛，抗组胺药例如氯苯那敏、桂利嗪、苯海拉明，安定药例如地西泮，或抗精神病药例如氯丙嗪、氟奋乃静，以及它们的任何药学可接受的盐。所述药物活性成分的溶出度的提高是通过使用所述藻酸盐获得的效果。所述小丸中的藻酸盐组分在高PH值(例如pH=6.8)下的溶解性比在低pH值(例如pH=3)下更好。这具有如下作用由于所述小丸的缓慢崩解，作为药物活性成分的弱碱在低PH值(例如pH=3)下的溶出被延缓，而这在高pH值(例如pH=6.8)下通过所述活性成分的溶出和所述小丸的快速崩解得以提高。使用所述藻酸盐使得所述活性成分在所述溶出通常受限制的高pH值(例如pH=6.8)下的溶出度提高。由于溶出度提高，通过本发明的小丸还实现了所述活性成分的更好的生物利用度。本发明的小丸还可包含其它赋形剂例如成基质剂(matrixbuilder)或填充剂，例如选自例如蔗糖、甘露醇、乳糖、右旋糖和山梨醇的水溶性非离子物质。还可在本发明的小丸中使用用于影响所述小丸的机械强度的作为另外的配方成分的纤维素或纤维素衍生物。微晶纤维素(MCC)是特别有利的。本发明的小丸包含例如约-40%w/w的药物活性成分，并且其余的60-99%是由10-80%的藻酸盐和20%-90%的填充剂和/或成基质剂组成。附图描述出于举例说明而非限制的目的提供以下实施例。总而言之，可通过上文公开的一般方法制备本发明的小丸，而下文中的实施例公开了本发明实施方案的代表性形式的制备。图1用含5%氯化钙的制粒液和Sml/min的喷雾速度制备的小丸(制剂编号7)的SEM(扫描电子显微镜)显微照片。图2用含5%氯化钙的制粒液和lOml/min的喷雾速度制备的小丸(制剂编号8)的SEM显微照片。图3a_b用含5%氯化钙的制粒液和20ml/min的喷雾速度制备的小丸(制剂编号10)的SEM显微照片。图4盐酸维拉帕米从藻酸盐(ftOtanalLF120M)基质小丸(制剂编号10)的非PH依赖性释放。图fe-b用含10%氯化钙的制粒液和20ml/min的喷雾速度制备的小丸(制剂编号16)的SEM显微照片。图6a_b在制粒/滚圆过程中被加热的容器内制备的40°C的小丸(制剂编号14)的SEM显微照片。图7a_b用含20%氯化钙的制粒液和20ml/min的喷雾速度制备的小丸(制剂编号17)的SEM显微照片。图在制粒/滚圆过程中被加热的容器内制备的50°C的小丸(制剂编号14)的SEM显微照片。图9氯化钙浓度对盐酸维拉帕米在pH6.8的磷酸盐缓冲液中的释放的作用(制剂编号4、10、16、17)。图lOa-b用作为制粒液的水和20ml/min的喷雾速度制备的纯MCC小丸(制剂编号23)的SEM显微照片。图11盐酸维拉帕米从纯MCC小丸(制剂编号23)的pH依赖性药物释放。图lh-b用含5%氯化钙的制粒液和20ml/min的喷雾速度制备的包含盐酸伐地那非的小丸(制剂编号25)的SEM显微照片。图13比较pH6.8时具有高pH依赖性溶解度的化合物(盐酸伐地那非)从藻酸/MCC小丸和从常规MCC(微晶纤维素)小丸的释放(制剂编号M和25)。图14盐酸维拉帕米从包含藻酸钠/MCC的包衣小丸(于60°C固化1天)的非pH依赖性药物释放。表征方法收率使用100、250、355、630、710、800、900、1000、1400μπι的筛分机通过筛析(RetschGmbH,Haan,Germany)测定收率。将355-630μm的小丸粒级定义为可用的收率。pKa将pKa或电离常数定义为化合物的中性形式和带电形式的平衡系数的负对数。在滴定方法中通常向其中性形式的方向滴定所述化合物。可在甲醇水溶液中测定溶解性差的化合物的pKa。如果用不同的甲醇水比例进行数次滴定，则Yesuda-Siedlovsky等式可揭示纯水溶液中的理论pKa(AvdeefA，ComerJ.Ε.A,Thomson,S.J."ρH-MetrieLogp3.GlassElectrodeCalibrationinMethanol—WaterAppliedtopKaDeterminationofWaterInsolubleSubatancesbyPotentiometricTitration"Anal.Chem.1993,65,pp42_49)。长宽比和平均Feret直径长宽比yA(0<yA彡1)被定义为最小和最大Feret直径的比yA=xFeretmin/xFeret_。它指示颗粒的伸长。一些文献还使用l/yA作为球度的定义。使用游标卡尺从所述颗粒的投影区域推出Feret直径。通常将其定义为沿任意角度所述颗粒两条平行切线之间的距离。实际使用最小&min和最大Feret直径xF,max>、平均Feret直径&以及与最小和最大Feret直径成90°获得的!^eret直径xF,max9(1。最小!^eret直径通常被用作与筛析相等的直径。通过图像分析测定长宽比和平均Feret直径二者。在图像分析中使用355-630μm(通过高剪切制粒方法制备的小丸)和1000-1400μm(通过挤出/滚圆方法制备的小丸)的筛分粒级。通过使用与摄像机(HV-T20，HitachiKokusaiElectricEuropeGmbH，Erkrath，Germany)组合的光学显微镜(OlympusBX50,OlympusDeutschlandGmbH,Hamburg,Germany)进行所述图像分析。对于小丸大小和形状的测定，在载玻片上准备每一种样品的多于500粒小丸，用摄像机扫描并成像。用“SoftwareAnalysisfive"(OlympusSoftImagingSolutionsGmbH,Munster,Germany)进行数字图像处理。对于每一粒小丸，测定36个Feret直径并且将其用于计算平均Feret直径。将最大Feret直径和与所述最大Feret直径垂直的Feret直径的比用作长宽比。孔隙率可根据等式⑴从气体比重瓶法测定密度(gaspycnometricdensity)和压汞孔隙度仪密度(mercuryporosimeterdensity)计算所述小丸的孔隙率(ε)fρΛS=1——-Ipg)通过氦比重瓶(Ultrapyk1000T,Quantachrome,Odelzhausen,Germany)测定所述小丸的气体比重瓶法测定密度。对于每一个受试小丸批次，分析三份样品。8通过压汞孔隙度仪(Pascal140&440，Fisons-CarloErba,Valencia,USA)计算所述小丸的表观密度(Pp)。机械性质(破碎强度)ilili^ffiM丰勾ft(TAXTplus,StableMicroSystems,Godalming,SurreyUK)研究15粒小丸的破碎强度。将每一粒小丸置于平皿和所述质构仪的上冲头之间。然后以0.lmm/sec的速度降低直径为2mm的冲头。所述小丸破碎的点在压力时间图上被显示为第一个峰。使用质构仪软件Exponent记录压力时间曲线。将破碎压力的算数平均值用作所述破碎强度。扫描电子显微术(SEM)照片在氩气氛下用金-钯(MED020,Bal-tecAG,Liechtenstein,Germany)将小丸涂覆60s，然后用扫描电子显微镜(SEM)(DSM982，Zeiss,Oberkochen,Germany)观察。药物释放使用31USP转浆法(900ml0.INHCl或pH6.8的USP磷酸盐缓冲液；37°C;75rpm；η=3；DistekPremiere5100DissolutionSystem,DistekInc.,NorthBrunswick,USA)测定盐酸维拉帕米的体外释放。在预定的时间间隔吸取IOml样品(不替换)、过滤并进行测定。根据USP31法通过HPLC测定释放的所述活性成分的量。通过于75rpm使用31USP转浆法在含0.1%十二烷基硫酸钠的900mLpH6.8的磷酸盐缓冲液(10%)中进行盐酸伐地那非的溶出。在预定的时间间隔吸取IOml样品(不替换)、过滤并进行测定。通过HPLC测定释放的活性成分的量。共聚焦激光扫描显微术(CLSM)用CLSM法测定小丸的表面粗糙度值(Ra-值)，所述方法报道于例如F.Depypere^ΑQuantificationofmicroparticlecoatingqualitybyconfocallaserscanningmicroscopy(CLSM)，Eur.J.Pharm.Biopharm.(2009)。高剪切制粒在安装了900ml的玻璃碗、三叶片叶轮和切碎机的小规模实验室高剪切混合机(Pro-C-ept4M8，Zelzate,Belgium)中制备小丸。将例如均为粉末形式的活性成分和所需要的赋形剂置于所述高剪切混合机碗内并且以IOOOrpm的叶轮转速和IOOOrpm的切碎机转速将其混合3分钟从而形成粉末混合物。通过加入作为制粒液的氯化钙溶液或水形成湿粉材来开始制粒。使用具有Imm开口的管控制液量器(765Dosimat,MetrohmLtd.,Hensau,Switzerland)的液体释放速度。每一次制剂需要的制粒液的总量取决于所述过程变量和小丸的组成。在制粒过程中，所选择的叶轮速度是1300rpm并且将切碎机速度保持恒定于3000rpm。制粒后，以500rpm的叶轮速度(并且不使用切碎机)将小丸滚圆5分钟。在40°C的产物温度下使用流化床干燥所述小丸10分钟的时间。将所述小丸过筛并且收集355-630μm的小丸粒级。在实验14的情况中，在制粒过程中，在室温下以及在加热下使用所述玻璃容器。该实验中使用的两个温度是40°C和50°C。高剪切制粒所述粉末混合物的组成(表1-4)20.Og盐酸维拉帕米49.5g微晶纤维素(AvicelPH101)30.5gNatriumalginat(ProtanalLF120Μ)表1用含3%氯化钙的制粒液制备的小丸权利要求1.包含药物活性成分和藻酸盐的固体小丸，其特征在于平均Feret直径为约300-800μm，破碎强度为约4-10N，并且长宽比为约1.0-1.2。2.权利要求1的固体小丸，其特征在于所述药物活性成分具有PH依赖性溶解度，即在约3的pH下具有高于5mg/ml的良好的溶解度，但是在约6.8或更高的pH下具有低于5mg/ml的溶解度，和/或所述活性成分具有约8.5或更高的pKa。3.权利要求1或2的固体小丸，其特征在于所述药物活性成分是普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、地尔硫_作、维拉帕米、头孢氨苄、头孢克洛、氯苯那敏、桂利嗪、苯海拉明、地西泮、氯丙嗪、氟奋乃静、维拉帕米、伐地那非或它们的任何药学可接受的盐。4.权利要求1-3中任一项的固体小丸，其特征在于所述小丸还包含选自甘露醇、乳糖、右旋糖和山梨醇的可溶性非离子物质。5.权利要求1-4中任一项的固体小丸，其特征在于所述小丸还包含纤维素或纤维素衍生物。6.权利要求5的固体小丸，其特征在于所述小丸包含微晶纤维素。7.权利要求1-6中任一项的固体小丸，其特征在于所述小丸包含约-40%w/w的药物活性成分，并且其余的60-99%是由10%-80%的藻酸盐和20%-90%的填充剂和/或成基质剂例如微晶纤维素组成。8.权利要求1-7中任一项的固体小丸，其特征在于所述小丸是包衣的。9.通过高剪切制粒制备包含药物活性成分和藻酸盐的固体小丸的方法，其包括-混合步骤，其中将所述药物活性成分和所需要的赋形剂的各自的粉末置于高剪切混合机碗中并混合以形成粉末混合物，-制粒步骤，其始于向所述粉末混合物中加入作为制粒液的氯化钙溶液，在该步骤中获得制粒材，-滚圆步骤，其中用叶轮将所述制粒材滚圆来制备所述小丸，-干燥步骤，以及-最后的过筛步骤。10.权利要求9的方法，其中在所述混合步骤中，以约900-约IlOOrpm的叶轮转速和约900-约IlOOrpm的切碎机转速将所述粉末粉体混合约2_6分钟。11.权利要求9或10的方法，其中所述制粒液是氯化钙或等效的药学可接受的钙盐的水溶液，其浓度为约3-约15%v/v，优选约5-约10%ν/ν。12.权利要求9-11中任一项的方法，其中在所述制粒步骤过程中所述切碎机速度保持恒定，所述速度为约^00-3200rpm，优选3000rpm，并且所述叶轮速度为1200rpm-1400rpm，优选1300rpm。13.权利要求9-12中任一项的方法，其中在所述制粒步骤后通过以约450-约600rpm优选500rpm的叶轮速度并且不使用切碎机将所述小丸加工约4_6分钟来进行滚圆步骤。14.权利要求9-13中任一项的方法，其中在约40-约55°C(产物温度)的温度下，用流化床进行所述干燥步骤约5-20分钟的时间，优选15分钟。15.权利要求9-14中任一项的方法，其中用机械筛进行所述过筛步骤。16.药物口服剂型，其包含如权利要求1-8中任一项定义的小丸。全文摘要本发明涉及通过高剪切制粒制备包含具有pH依赖性水溶解度的药物活性成分的小丸的方法、用所述方法获得的小丸以及包含所述小丸的药物口服剂型。文档编号A61K9/50GK102470107SQ201080032133公开日2012年5月23日申请日期2010年7月6日优先权日2009年7月17日发明者H·克兰茨,M·克劳泽,S·古切申请人:拜耳医药股份有限公司