右丙亚胺在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用制作方法
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专利名称:右丙亚胺在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用的制作方法神经退行性疾病(Neurodegenerative diseases, NDD)是以神经元进行性变性、 死亡为基础的一类慢性中枢神经系统疾病,以影响患者的认知功能或运动功能为主,主要包括阿尔茨海默病(Alzheimer,s disease, AD)、帕金森病(Parkinson,s disease, PD)、 亨廷顿病病(Huntington disease)、脊髓小脑共济失调(spinal cerebellar ataxias)、肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)及脊髓肌萎缩症(spinal muscular atrophy)等。这类疾病的临床表现、病变特征虽不尽相同,但它们均有的共同特征是神经元的进行性变性坏死,神经胶质细胞显著增殖活化,至今无理想的防治药物,患者致残、致死率高。目前该类疾病的发病机制尚不明确,老化、炎症、遗传、环境毒素等多种复合因素是该类疾病的共同致病因素,病理机制均包括神经元、神经胶质细胞功能受损、轴突传递功能障碍、谷氨酸兴奋性毒性、活性氧(ROS)水平过高、代谢通路受损、线粒体能量产生减少、错误折叠蛋白质形成增加或降解不充分等。神经退行性疾病严重危害人类健康,给患者、家属和社会带来了极大的心理和经济负担,发展防治神经退行性疾病的药物备受重视。右丙亚胺为双内酰亚胺类化合物,1970年由Creighton合成,为EDTA的环状衍生物,易穿透细胞膜在胞内转变为开环螯合剂,是一种强有力的细胞内交联剂,干扰铁离子介导的自由基形成。2005年11月,FDA批准了第一个用于治疗慢性铁超载的口服铁离子螯合剂一deferasirox,至今已有包括右丙亚胺在内的5种铁离子螯合剂用于临床治疗铁超载的疾病。右丙亚胺的药理学作用机制包括螯合体内铁离子而减少ROS过度升高所致的氧化应激损伤;抑制拓扑异构酶II ;免疫抑制作用等。右丙亚胺与阿霉素联用后可降低90% 患者由阿霉素诱导的心脏毒性,且不影响阿霉素的抗肿瘤活性,主要作用机制是与阿霉素素-Fe3+复合物形成三元复合物,利用较大的空间位阻效应阻断阿霉素引发自由基的生成。 右丙亚胺目前临床主要用于阿霉素治疗期间心脏毒性的防治,但右丙亚胺在治疗神经退行性疾病方面尚无报道。本发明提供了右丙亚胺在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用。本发明通过实验发现右丙亚胺改善神经退行性疾病中帕金森病模型大鼠的行为障碍;抑制MPTP/p造模所致的小鼠中脑SNc和VTA区TH神经元减少,改善星形胶质细胞和小胶质细胞增殖活化;明显抑制黑质致密部和网状部a-突触核蛋白的过表达;抑制H2O2、MPP+所致多巴胺能神经元细胞株SH-SY5Y细胞存活率的降低。结果表明右丙亚胺具有治疗神经退行性疾病的作用。本发明的作用是将右丙亚胺作为活性成份用于制备神经退行性疾病的治疗药物。
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