专利名称：一种氢溴酸普拉格雷的片剂的制作方法普拉格雷最初由美国大型生物制药企业礼来和日本第一制药三共合作研制。它是一种腺苷二磷酸(ADP)受体拮抗剂，作为抗凝血剂，它属于前体药物，本身并不具有活性，在体内转化成它的活性代谢产物R-138727 ；R-138727减少了对细胞色素P-450酶的依赖性，并且迅速的、特异的、不可逆的结合到血小板P2Y12的嘌呤碱基受体，抑制ADP调节血小板的活性和聚集。主要用于需要经皮冠状动脉综合征的患者，包括需要进行支架置入术的患者。通常，使用药用化合物的药学上可接受的盐，美国专利6693115B2公开了普拉格雷的盐酸盐和马来酸盐的制备，这两种盐的形式在他们稳定性和药效方面均有不同程度的提高，其盐酸盐制剂已在欧美上市，商品名Efient。氢溴酸普拉格雷，分子式C2tlH2tlFNO3S · HBr,分子量454. 3,结构式如下专利W02008073759指出普拉格雷在存储过程中易于水解和氧化，虽然普拉格雷的氢溴酸盐的稳定性有一定程度的改善，但仍不尽如人意。中国发明专利申请CN101804042公开了一种普拉格雷片剂的制备方法，其技术方案就是通过压片制备片芯，再在片芯上包覆含抗氧剂的胃溶性保护层，在含抗氧剂的胃溶性保护层外还可以再包覆胃溶性薄膜衣，其目的在于通过加抗氧化层来保证普拉格雷的稳定性。其缺点在于抗氧层只能减少普拉格雷的氧化，而包衣过程中湿热等因素的影响水解产物反而增加更快；制备工艺复杂；同时大量抗氧剂、着色剂的应用对人体存在潜在的危害。中国发明专利申请CN101568339公开了普拉格雷的制品，其包含在正液化气体压力下将普拉格雷的片剂、囊形片、胶囊或其它固体剂型包装于空气和/或湿气不能透过的容器中，以此解决普拉格雷的稳定性问题，生产操作难度大，成本高。中国发明专利申请CN101919823公开了一种治疗血栓的药用组合物，其技术方案在于该药用组合物含有氢溴酸普拉格雷5-20mg及其药学上可接受的辅料，且以包衣片剂的形式存在，包衣过程中不可避免的用到水或其它非水溶剂且需要加热，所用溶剂也都会有残留，这些因素都会加速普拉格雷的水解和氧化，造成片剂不稳定。另外，该专利中实施例所制备的片剂溶出太慢，溶出曲线与国外上市制剂(Efient)并不相似(f2 < 50)。
为开发用于预防或治疗人的血栓形成或栓塞引起的疾病的更稳定有效的药物，发明人通过对氢溴酸普拉格雷的物理化学性质进行长时间深入的研究，在大量的试验基础上，筛选并制备了更稳定的、生物利用度更好、安全性更高的片剂。本发明所选的辅料，均通过原辅料相容性试验筛选，稳定性明显好于其它辅料。采用本发明所选辅料制备的片剂稳定性好，不需要包衣或采用特殊包装即可保证片剂的稳定性。同时，所选辅料种类较少且均为常用辅料，用药安全性更好。本发明所选填充剂的流动性较好，适合直接压片的要求。因此，本发明的氢溴酸普拉格雷片制备工艺更为简单，避免了湿法制粒过程中导致氢溴酸普拉格雷有关物质的增加。本发明还对填充剂用量进行了筛选。试验中发现填充剂用量越多，颗粒流动性越好，含量均匀度越好；但过多或过少的填充剂对有关物质稳定性均为不利。填充剂用量太少，颗粒流动性差，片含量均匀度较差，通过对比例3可以看出其含量均匀度明显差于实施例。填充剂用量过多或过少，片稳定性较差，通过对比例3、4可以看出其稳定性明显差于实施例；而最优选实施例11、12明显优于其它实施例；优选实施例8 10、13、14也优于实施例I 7。本发明还对崩解剂用量进行了筛选。崩解剂用量太少或太多，对溶出均为不利。通过对比例3、4可以看出其溶出度均较实施例差；而最优选实施例11、12及优选实施例8 10、13、14也体现了其在溶出方面的优越性。本发明采用以下的技术方案一种氢溴酸普拉格雷的片剂，除含有活性成分氢溴酸普拉格雷外，还含有填充剂、崩解剂和润滑剂。氢溴酸普拉格雷以游离碱计，所述的片剂含有以下重量比的组分氢溴酸普拉格雷 I填充剂10 50崩解剂0.5 3.0润滑剂O. I 0.5优选地，各组分的重量比为氢溴酸普拉格雷I填充剂15 30
崩解剂0.7 1.5
润滑剂0.15 0.3更优选地，各组分的重量比为氢溴酸普拉格雷 I填充剂23
崩解剂1.0
润滑剂0.2所述的填充剂为淀粉乳糖复合物、优化微晶纤维素、山梨醇(Neosorb)、倍他环糊精(Kleptose)、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、磷酸氢钙中的一种或几种。所述的崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种。所述的润滑剂选自硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、氢化植物油、微粉硅胶中的一种或几种。本发明所述的氢溴酸普拉格雷片剂，采用直接压片的方法制备，具体制备工艺为氢溴酸普拉格雷过120目筛，取已过筛氢溴酸普拉格雷与崩解剂、填充剂按等量递加混合均匀，加入润滑剂混匀，压片。本发明的氢溴酸普拉格雷片剂更稳定、生物利用度更好。通过试验例I可以看出，本发明所述片剂稳定性好，且溶出度高、制备工艺简单。通过试验例2可以看出，本发明所述氢溴酸普拉格雷片剂生物利用度良好，且优于对比例。因此，本发明的氢溴酸普拉格雷片剂具有突出的优势，且工艺简单，适用于大规模生产。

氢溴酸普拉格雷I
淀粉乳糖复合物10
羧甲基淀粉钠0.5
硬脂富马酸钠0.1制备方法氢溴酸普拉格雷过120目筛,取处方量已过筛氢溴酸普拉格雷与处方量淀粉乳糖复合物按等量递加混合均匀，加入处方量硬脂酸镁混合均匀，测定半成品含量，计算片重，压片即得。实施例2
5氢溴酸普拉格雷1
甘露醇9
预胶化淀粉3
交联聚乙烯吡咯烷酮0.6
硬脂酸镁0.11制备方法同实施例1。实施例3
氢溴酸普拉格雷1
乳糖14
交联聚乙烯吡咯烷酮0.65
硬脂富马酸钠0.13制备方法同实施例1。实施例4
氢溴酸普拉格雷1
甘露醇35
交联羧甲基纤维素钠2.0
硬脂酸锌0.45制备方法同实施例1。实施例5
氢溴酸普拉格雷1
微晶纤维素25
乳糖15
羧甲基淀粉钠2.0
氢化植物油0.5制备方法同实施例1。实施例6氢溴酸普拉格雷磷酸氢钙
低取代羟丙基纤维素硬脂酸钙
微粉硅胶制备方法同实施例I。实施例7
氢溴酸普拉格雷倍他环糊精(Kleptose)
预胶化淀粉羧甲基淀粉钠硬脂酸镁制备方法同实施例I实施例8
氢溴酸普拉格雷
优化微晶纤维素交联羧甲基纤维素钠
硬脂酸锌制备方法同实施例I。实施例9
氢溴酸普拉格雷淀粉乳糖复合物羧甲基纤维素钙低取代羟丙基纤维素
硬脂富马酸钠制备方法同实施例I。实施例10氢溴酸普拉格雷乳糖
低取代羟丙基纤维素
硬脂酸钙制备方法同实施例I。实施例1

本发明涉及一种适于用直接压片法制备的氢溴酸普拉格雷的片剂。该片剂除含有活性成分氢溴酸普拉格雷外，还含有填充剂、崩解剂和润滑剂，具有溶出度高、稳定性好、安全性高、制备工艺简单的优点。