2-嘌呤基-3-甲苯基-喹唑啉酮衍生物的阻转异构体和使用方法

J·B·埃瓦茨, R·G·尤里奇

2012年5月2日

2010年3月24日

2009年3月24日

吉里德 卡利斯托加公司

A61P35/00GK102439012SQ201080022609

喹唑啉 嘌呤 甲苯

1.包含式I(S)的阻转异构体的旋光性化合物2.权利要求1所述的旋光性化合物，其基本上不含其相应的式I(R)的阻转异构体3.包含式I(R)的阻转异构体的旋光性化合物4.权利要求3所述的旋光性化合物，其基本上不含其相应的式I(S)的阻转异构体5.包含权利要求1所述的旋光性化合物和可药用载体的药物组合物6.包含权利要求3所述的旋光性化合物和可药用载体的药物组合物7.治疗哺乳动物的病症的方法，其中该病症选自过敏性鼻炎、哮喘、特异性皮炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)和糖尿病，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1所述的旋光性化合物8.治疗人的病症的方法，其中该病症选自过敏性鼻炎、哮喘、特异性皮炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)和糖尿病，该方法包括向需要所述治疗的人施用治疗有效量的下式的旋光性阻转异构体或其可药用盐9.治疗哺乳动物的癌症的方法，其中该癌症是白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1所述的旋光性化合物10.治疗人的癌症的方法，其中该癌症是白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤，该方法包括向需要所述治疗的人施用治疗有效量的下式的旋光性阻转异构体或其可药用盐11.通过分离式1的外消旋混合物所得到的旋光性阻转异构体12.权利要求11所述的阻转异构体，其中所得到的旋光性阻转异构体主要由基本上不 含式1 (R)化合物的式1 (S)化合物所构成，其中1 (S)和1 (R)如下所述13.权利要求11所述的阻转异构体，其中所得到的旋光性阻转异构体主要由基本上不 含式1 (S)化合物的式1 (R)化合物所构成，其中1 (S)和1 (R)如下所述14.通过分离式1的外消旋混合物所得到的旋光性阻转异构体15.权利要求14所述的阻转异构体，其中所得到的旋光性阻转异构体主要由基本上不 含式1 (R)化合物的式1 (S)化合物所构成，其中1 (S)和1 (R)如下所述16.权利要求14所述的阻转异构体，其中所得到的旋光性阻转异构体主要由基本上不含式1 (S)化合物的式1 (R)化合物所构成，其中1 (S)和1 (R)如下所述

本发明属于利用可抑制体内的磷脂酰肌醇-3，4，5_三磷酸激酶δ (ΡΙ3Κ δ )酶的化合物治疗炎性病症和/或肿瘤学病症的治疗和医用化学领域更确切地说，本发明涉及化合物、组合物和利用对映体富集的2-((6_氨基-9Η-嘌呤-9-基)甲基)-5_甲基-3-邻-甲苯基喹唑啉_4 (3Η)-酮治疗炎性病症和/或肿瘤学病症的方法通过3’ -磷酰化的磷酸肌醇的细胞信号传导参与各种细胞过程，例如恶性转变、 生长因子信号、炎症和免疫负责产生这些磷酰化信号产物的酶是磷脂酰肌醇3-激酶(PI 3_激酶；ΡΙ3Κ)，其最初被确定为与病毒癌蛋白(oncoproteins)和生长因子受体酪氨酸激酶(其可在肌醇环的3’ -羟基上磷酰化磷脂酰肌醇(PI)及其磷酰化的衍生物)有关的活性此外，PI3K活化被认为与多种细胞应答、包括细胞生长、分化和凋亡有关磷脂酰肌醇3-激酶(PI 3-激酶；PI3Ks)的pi 10 δ同种型的确认记载于Chantry 等人，J Biol Chem(1997)272 19236-19241发现人的ρΙΙΟδ同种型以组织受限制的方式表达它在淋巴细胞和淋巴样组织中以高水平表达，表明该蛋白可能在免疫系统中在PI 3-激酶-介导的信号中起作用另外，ΡΙ3Κ的特定同种型还在某些癌症中在ΡΙ3Κ-介导的信号中起作用炎性反应显著地与白细胞流入和/或白细胞趋化性有关炎性反应可由致病性生物和病毒的感染、非感染性的方式例如外伤或心肌梗塞后的再灌注或中风、对外抗原的免疫应答和自身免疫性疾病所引起白细胞对许多常见的微生物提供了第一线的免疫防御Lee等人，FASEB J. (2006) 20 455_465描述了 ΡΙ3Κ δ的抑制可削弱鼠科动物哮喘模型的过敏性气道炎症和高反应性，这表明ΡΙ3Κ δ的选择性抑制剂可用于治疗哮喘和过敏性反应以及免疫性病症关于癌症，可表达相对高水平的pllO δ的化合物可用于治疗主要的血液学癌症 ΡΙ3Κ的pllO β同种型还可在某些癌症例如实体瘤中在ΡΙ3Κ-介导的信号中起作用需要治疗ΡΙ3Κ-介导的与癌症和炎性病症有关的病症的方法本发明提供了尤其可用于治疗炎性病症和癌症的一种喹唑啉酮化合物的具体异构体发明公开本发明涉及选择性的ΡΙ3Κ δ抑制剂以及用选择性ΡΙ3Κ δ抑制剂化合物治疗炎性病症和癌症的方法具体地讲，本发明化合物以可分离的阻转异构体的形式存在，并且本发明提供了分离的阻转异构体，该分离的阻转异构体在用于治疗炎症方面与阻转异构体混合物相比具有预料不到的优点本发明的化合物、组合物和方法在治疗炎性病症方面具有治疗益处一方面，本发明提供了包含式1 (S)的阻转异构体的旋光性化合物