专利名称：喹唑啉芳基脲衍生物及其制备方法和用途的制作方法肿瘤是一系列以异常细胞失控增生和扩散为特征的疾病，是严重威胁人类生命健康的重大疾病。随着分子生物学的发展，对于肿瘤发生发展的分子作用机制取得了重大的进展，使得基于靶标的疗法被认为是未来癌症治疗的发展方向。含脲结构的小分子激酶抑制剂从九十年代早期开始就被寄予厚望，用于治疗癌症和炎症。芳基脲类化合物于1996 年的专利中首见报道，因其具有独特的激酶结合模式和激酶抑制构象，在文献和专利中大量出现，包括Raf激酶抑制剂、FLT3 (FMS-like Tyrosine Kinase 3)激酶抑制剂、作用于 PII/Akt信号通路抑制剂以及血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂。血管内皮生长因子(vascularendothelial growth factor，VEGF)又称血管通透因子(vascular permeability factor, VPF)或促血管因子(vasculotropin，VAS)，是一高度特异作用于内皮细胞的糖蛋白，是目前发现的重要的肿瘤血管生长因子之一，VEGF家族的受体有三种VEGFR-1 (Flt-I)、VEGFR-2 (KDR-Flk 1)和 VEGFR-3 (Flk-4)，它们同属于酪氨酸激酶受体(RTKs)第III亚型，都含有1个单链跨膜区域，7个免疫球蛋白样的细胞外区域和一个含有酪氨酸激酶的细胞内区域。VEGF通过与血管内皮细胞表面特异性受体结合发挥生物学效应其主要的生物学功能是促进内皮细胞增殖、促进血管生长和增加血管通透性。Bayer公司在2005年合成了一系列吡唑基脲类衍生物，发现当中某些化合物具有特殊功能结构的“尾巴基团”(如(4-氨基苯氧基)吡啶结构)，可作用于VEGFR-2， PDGFR和Trk-A等激酶，具有开发成蛋白激酶抑制剂的潜力(Lee. w. ；Ladouceur, G.； Dumas, J. ；et al :substitutedPyrazolyl urea Derivatives Useful in the Treatment of Cancer. PCT PatApp1. WO 05110994, Nov 24,2005. Smith, R. ；Nagarathnam，D :Urea compounds Useful in the Treatment of Cancer. PCT Pat App1. US0645976, Jan 12, 2006. Smith.R. ；Nagarathnam, D :4-{4-[({3-tert-Buty1-1-[3-(hydroxymethy1) phenyl]-lH-pyrazol-5-yl}carbamoy-1)amino]-3-fluorophenoxy}-N-methylpyridine -2-carboxamide aswe II as Prodrugs and salts there of for the Treatment of Cancer. PCT PatAppl. W008079968, Jul 03,2008) Novartis 公司报道了一系列嘧啶脲类化合物作为蛋白激酶抑制剂，不仅对VEGF受体VEGFR-2，并且对其它激酶也有抑制活性 (Ding, Qiang. ；Gray. N. S. ；Li. Bing. ；et al :Pyrimidine Urea Derivatives as Kinase Inhibitors. PCT Pat Appl. W 0 0600420，Jan 05，2006)。Schering 公司对 VEGF 受体激酶抑制剂进行了深入的研究，开发了一系列吡啶脲类化合物作为抑制VEGFR-I和VEGFR-2 的候选化合物(Huth.A. ；Kruger, M. ；Zorn, L. ；et al :VEGFR_2 and VEGFR-3 Inhibitory Anthranylamindopyridines.PCT PatAppl. W004013102, Feb 12,2004. Bohlmarm. R.； Haberey. Μ. ；Hess—stumpp, H. ；et al :Novel Anthranylaminde Pyridinureas asVascularEndothelial Growth Factor. PCT Pat Appl. W006048248,May 11，2006)。Alcon公司报道了一系列吲哚脲类化合物作为酪氨酸受体激酶(RTKs)或血管内皮生长因子(VEGF) 抑制剂，并进行了药理动物模型试验。(Bingaman，D.P. ；Collier. JR.，Robert J. ；Landers. R. Α. ；et al :Methods for Treating Macular edema and PathologicocularAngiogenesis Using a Neuroprrotective Agent and a Receptor. PCTPat Appl. W008080110. Jul 03, 2008)。CGI制药公司公布了一系列双芳基脲类化合物，能够抑制VEGFR2，EphB4, PDGFR^ 和c-Kit等生长因子的活性，用于治疗血管激酶调节相关的某些疾病(Mitchell，S. Α.； Danca,M. D. ；Blomgren,P. ；et al :Centain Substituted Ureas,as Modulators of Kinase Activity. PCT Pat Appl. W007024294, Mar 01,2007)。基于失调的受体激酶在癌症病理中所起的重要作用，特异性的PTK抑制剂作为潜在抗癌治疗剂的开发是目前抗癌剂的研究热点。因此目前许多合成的化合物都具有抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-PTK)的活性，尤其以喹唑啉类化合物研究的最深入，其中ZD1839于2003年被FDA批准上市用于治疗非小细胞肺癌(Ranson，Μ. Epideraml growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors. British J. Cancer 2004,90, 2250-2255.)。ZD6474既具有抑制EGFR的活性，同时具有抑制VEGFR的活性，于2009年申报上市(Alessandro,M. Vandetanib (ZD6474) ,a Dual Inhibitor of Vascular Endothelial GrowthFactor Receptor (VEGFR) and Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Tyrosine Kinase :Current Status and Future DirectionsThe 0ncologist2009,14,378-390.)。传统的喹唑啉衍生物在治疗细胞过度增生导致的疾病中，需要一个很大的剂量才能达到有效的治疗，这往往会加剧其产生的腹泻和皮疹等副作用，为此需要进行进一步研究去寻找有效且低毒副作用的药物。WO 97/30035公开了喹唑啉类衍生物ZD6474以及其作为PTK抑制剂的应用。实验证明，此类化合物对人脐静脉内皮细胞(HUVEC)具有较好的抑制作用。ZD6474在体外、体内表现出显著的抗肿瘤活性，且副作用轻微，ZD6474作为药物研究具有广阔的应用前景。综合以上因素，通过对ZD6474进行结构改造，将其喹唑啉4_位修饰成芳基脲结构，意外的得到了抑制VEGFR-2活性较高、毒性很低的化合物，此类衍生物具有较高的研究与实用价值。
本发明的目的是提供一类新型喹唑啉芳基脲衍生物，以及该类化合物在抗肿瘤药物中作为活性成分的用途。本发明即喹唑啉芳基脲衍生物如通式(I )所示本发明涉及喹唑啉芳基脲衍生物通式I及其制备方法和用途，其中R1，R2和R3分别具有在说明书中限定的含义。本发明还涉及这些衍生物的制备方法，其与无机或有机的酸所形成的生理上可接受的盐，含有它们的药物组合物。所述化合物具有有价值的药理性质，特别是对因酪氨酸激酶所引起的信号转导有抑制效果，特别是突变型VEGFR-2具有较高的抑制活性，且毒性较低。本发明还关于其在治疗疾病，特别是肿瘤疾病上的用途及其制备方法。