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喹唑啉二酮衍生物、其制备及其多种治疗用途制作方法

  • 专利名称
    喹唑啉二酮衍生物、其制备及其多种治疗用途制作方法
  • 发明者
    A.克劳斯, B.维韦特, C.格莱斯, G.马西尼亚克, J-F.尼夫
  • 公开日
    2012年5月16日
  • 申请日期
    2010年4月7日
  • 优先权日
    2009年4月9日
  • 申请人
    赛诺菲
  • 文档编号
    A61P11/00GK102459244SQ201080025349
  • 关键字
  • 权利要求
    1.以碱形式或酸加成盐的形式的以下通式(I)化合物2.以碱形式或酸加成盐的形式的根据前述权利要求的化合物,其特征在于η等于13.以碱形式或酸加成盐的形式的根据前述权利要求中任一项的化合物,其特征在于ρ 表示数值1或2,其中当ρ等于2时,则可能的组合为⑴两个相同或不同的原子R2,或(ii) 原子&和基团R2,或(iii)两个相同或不同的基团&4.以碱形式或酸加成盐的形式的根据前述权利要求中任一项的化合物,其特征在于& 表示选自以下的原子或基团 卤素原子, 氢原子, 硝基, 氰基, 芳基、芳基烷基或杂芳基, 基团(C1-C6)烷基,其任选被以下取代官能团-NH2、一个或多个羟基、炔基、一个或多个卤素原子、基团-NHC(O)Rb且Rb为任选取代的基团(C1-C6)烷基、基团-NHC(O)-NRbRc 且Rb和Rc为氢原子、和/或烯基, 基团-ORa,Ra选自 〇氢原子,〇基团(C1-C6)烷基,其任选被以下取代一个或多个卤素原子、一个或多个羟基、芳基或芳基烷基、一个或多个氰基和/或基团-C(O)NRbRc, 〇基团(C1-C6)环烷基, 〇基团(C2-C6)炔基, 〇芳基, O方基焼基,眷基团NRbRc,Rb选自氢原子和任选被基团(C2-C6)炔基取代的基团(C1-C6)烷基,且 Rc为氢原子,或Rb和Rc与氮原子一起形成任选被羟基取代的杂环烷基; 基团C(O) (C1-C6)烷基,和 任选被至少一个卤素原子取代的烯基5.以碱形式或酸加成盐的形式的根据前述权利要求中任一项的化合物,其特征在于& 表示选自以下的原子或基团 选自溴、氟和碘的卤素原子, 氢原子, 硝基, 氰基,眷选自苯基和吡啶基的芳基或杂芳基, 基团(C1-C6)烷基,其任选被以下取代官能团-NH2、一个或多个羟基、炔基、一个或多个氟原子、基团-NHC(O)Rb且Rb为任选取代的基团(C1-C6)烷基、基团-NHC(O)-NRbRc且 Rb和Rc为氢原子、和/或烯基, 基团-ORa,Ra选自 〇氢原子,〇基团(C1-C6)烷基,其任选被以下取代一个或多个卤素原子、一个或多个氟原子、一个或多个羟基、苄基或苯基、一个或多个氰基和/或基团-C(O)NRbRc, Rb和Rc为氢原子, 〇基团(C1-C6)环烷基, 〇基团(C2-C6)炔基, 〇苄基,眷基团NRbRc,Rb选自氢原子和任选被基团(C2-C6)炔基取代的基团(C1-C6)烷基,且 Rc为氢原子,或Rb和Rc与氮原子一起形成任选被羟基取代的杂环烷基; 基团C(O) (C1-C6)烷基,和 任选被至少一个氟原子取代的烯基6.以碱形式或酸加成盐的形式的根据前述权利要求中任一项的化合物,其特征在于ρ 等于2且该两个基团和/或原子民选自 卤素原子,和 基团-ORa,Ra选自 〇氢原子,和〇基团(C1-C6)烷基,其任选被一个或多个卤素原子或芳基取代7.以碱形式或酸加成盐的形式的根据前述权利要求中任一项的化合物,其特征在于ρ 等于2且该两个基团和/或原子民选自 氟原子,和 基团-ORa,Ra选自 〇氢原子,和〇任选被一个或多个氟原子或被苯基取代的基团(C1-C6)烷基8.以碱形式或酸加成盐的形式的根据前述权利要求中任一项的化合物,其特征在于R1 为苯基或吡啶基,其任选(i)被原子R3或基团R3取代或(ii)被两个原子和/或基团R3取代,可能的组合则为〇两个相同或不同的原子R3, 〇或原子R3和基团R3, 〇或两个相同或不同的基团R3,R3选自羟基和(C1-C6)烷氧基,所述基团(C1-C6)烷氧基任选被芳基或芳基烷基取代,所述芳基或芳基烷基本身任选被至少一个卤素原子取代9.以碱形式或酸加成盐的形式的根据前述权利要求中任一项的化合物,其特征在于R1 为苯基或吡啶基,其任选(i)被原子R3或基团R3取代或(ii)被两个原子和/或基团R3取代,可能的组合则为〇两个相同或不同的原子R3, 〇或原子R3和基团R3, O或两个相同或不同的基团R3,R3选自羟基和(C1-C6)烷氧基,所述基团(C1-C6)烷氧基任选被苄基取代,所述苄基本身任选被至少一个氯原子取代10.根据前述权利要求中任一项的化合物,其特征在于其为-化合物13-(3,4-二甲氧基苄基)-6-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)_ 二酮;-化合物2 {[3- (3,4- 二甲氧基苄基)-2,4- 二氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1, 2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]氧基}乙腈;-化合物3 3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-吡啶-4-基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2,4 (1H,3H) - 二酮盐酸盐;-化合物43-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-6-吡啶-4-基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-喹唑啉-2,4 (1H,3H) - 二酮;-化合物5 6-溴-3-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)_ 二酮;-化合物6 6-溴-3-(3,4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2, 4(1H,3H)_ 二酮-化合物7 2-({3-[(6_甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2,4-二氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4_四氢喹唑啉-6-基}氧基)丙腈-化合物8 2- {[3- (3,4- 二甲氧基苄基)-2,4- 二氧代(四氢-2H-吡喃-4-基)-1, 2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]氧基}丙腈-化合物9 ({3-[(6_甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2,4-二氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-l,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基}氧基)乙腈-化合物10 3- (3,4- 二甲氧基苄基)-6-羟基-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)喹唑啉-2, 4(1H,3H)_ 二酮-化合物11 {[3- (3,4- 二甲氧基苄基)-2,4- 二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1, 2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]氧基}乙腈-化合物12 2-{[3-(3,4- 二甲氧基苄基)-1-(1,1-二氧化四氢_2H_噻喃-4-基)-2, 4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]氧基}丙腈-化合物13 3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-羟基-1-(1-氧化四氢-2H-噻喃_4_基)喹唑啉-2,4(1H,3H)_ 二酮-化合物14 {[3- (3,4- 二甲氧基苄基)-1-(1,1- 二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2, 4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]氧基}乙腈-化合物15 2-{[3-(3,4- 二甲氧基苄基)-1-(1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2,4- 二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]氧基}丙腈(异构体1)-化合物16 2-{[3-(3,4- 二甲氧基苄基)-1-(1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2,4- 二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]氧基}丙腈(异构体2)-化合物17 {[3-(3,4- 二甲氧基苄基)-1-(1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2,4- 二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]氧基}乙腈(异构体1)-化合物18 {[3-(3,4- 二甲氧基苄基)-1-(1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2,4- 二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]氧基}乙腈(异构体2)-化合物19 2- {[3- (3,4- 二甲氧基苄基)-2,4-二氧代-1-(四氢-2H-吡喃_4_基)-1, 2,3,4_四氢喹唑啉-6-基]氧基}丙腈甲烷(1 1)(对映异构体1)-化合物20 2- {[3- (3,4- 二甲氧基苄基)-2,4- 二氧代-1-(四氢-2H-吡喃_4_基)-1, 2,3,4_四氢喹唑啉-6-基]氧基}丙腈甲烷(1 1)(对映异构体2)-化合物21 3-(3,4- 二甲氧基苄基)-6-(丙-2-炔-1-基氧基)_1_(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2,4 (1H,3H) - 二酮-化合物22 2- {[3- (3,4- 二甲氧基苄基)-2,4-二氧代-1-(四氢-2H-吡喃_4_基)-1, 2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]氧基} -2-甲基丙腈-化合物23 2- {[3- (3,4- 二甲氧基苄基)-2,4-二氧代-1-(四氢-2H-吡喃_4_基)-1, 2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]氧基} -2-甲基丙酰胺-化合物M 3-(3,4- 二甲氧基苄基)-6- -羟基乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮-化合物25 6-(环丙基甲氧基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮-化合物26 3-(3,4- 二甲氧基苄基)-6-[(1_甲基丙-2-炔-1-基)氧基]_1_(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2,4 (1H,3H) - 二酮-化合物27 3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2,4 (1H,3H) - 二酮-化合物28 3-(3,4- 二甲氧基苄基)-6-(丙-2-炔-1-基氨基)_1_(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2,4 (1H,3H) - 二酮-化合物29 3- (3,4- 二甲氧基苄基)-2,4- 二氧代-I-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2, 3,4-四氢喹唑啉-6-甲腈-化合物30 =N- {[3- (3,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1, 2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]甲基}乙酰胺-化合物31 1-{[3- (3,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氧代-I-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1, 2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]甲基}脲-化合物32 3-(3,4- 二甲氧基苄基)-6-[(1_甲基丙-2-炔基)氧基]_1_(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2,4 (1H,3H) - 二酮(对映异构体1)-化合物33 3-(3,4- 二甲氧基苄基)-6-[(1_甲基丙-2-炔基)氧基]_1_(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2,4 (1H,3H) - 二酮(对映异构体2)-化合物34 3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-碘-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2, 4(1H,3H)_ 二酮-化合物35 3-(3,4- 二甲氧基苄基)-6-[(1_甲基丙-2-炔-1-基)氨基]_1_(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2,4 (1H,3H) - 二酮-化合物36 3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-丙氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)_ 二酮-化合物37 3-(3,4-二甲氧基苄基)-6- -甲基丙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮-化合物38 3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-(1-甲基乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮-化合物39 3- (3,4- 二甲氧基苄基)-6-(1-羟基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基) 喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮-化合物40 6-乙酰基-3-(3,4- 二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)_ 二酮-化合物41 6-(2,3-二羟基丙氧基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2,4 (1H,3H) - 二酮-化合物42 3-(3,4- 二甲氧基苄基)-6- -羟基丙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮-化合物43 3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-(1-羟基-1-甲基乙基)_1_(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2,4 (1H,3H) - 二酮-化合物44 3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-乙烯基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2,4(1扎3!1)-二酮-化合物45 3- (3,4- 二甲氧基苄基)-6-(羟基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃_4_基)喹唑啉-2,4(1H,3H)_ 二酮-化合物46 3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-(1-羟基-1-甲基丁 _3_炔-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2,4 (1H,3H) - 二酮-化合物47 3- (3,4- 二甲氧基苄基)-6- (2-羟基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基) 喹唑啉-2,4 (1H,3H) - 二酮-化合物48 3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-[(m)-2-羟基-1-甲基乙氧基]_1_(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2,4 (1H,3H) - 二酮-化合物49 3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-乙氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)_ 二酮-化合物50 3- (3,4- 二甲氧基苄基)-6- (2-氟乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基) 喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮-化合物51 3- (3,4- 二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)_6_ O,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-2,4 (1H,3H) - 二酮-化合物52 3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-[(lS)-2-羟基-1-甲基乙氧基]_1_(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2,4 (1H,3H) - 二酮-化合物53 6-(2,2-二氟乙氧基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2,4 (1H,3H) - 二酮-化合物54 3- (3,4- 二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6- (3,3,3-三氟丙氧基)喹唑啉-2,4 (1H,3H) - 二酮-化合物55 3- (3,4-二甲氧基苄基)-6- {[ (IR)-1-甲基丙基]氧基} (四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2,4 (1H,3H) - 二酮-化合物56 3- (3,4-二甲氧基苄基)-6- {[ (IS)-1-甲基丙基]氧基} (四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2,4 (1H,3H) - 二酮-化合物57 3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-[2_氟-1-(氟甲基)乙氧基]_1_(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2,4 (1H,3H) - 二酮-化合物58 3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-[(lS)-2-氟-1-甲基乙氧基]_1_(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2,4 (1H,3H) - 二酮-化合物59 6-(2,2-二氟乙烯基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2,4 (1H,3H) - 二酮-化合物60 3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-(氟甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)_ 二酮-化合物61 3-(3,4-二甲氧基苄基)-7-氟-6-羟基-1-(四氢-2H-吡喃_4_基)喹唑啉-2,4(1H,3H)_ 二酮-化合物62 6-(苄基氧基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-7-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2,4 (1H,3H) - 二酮-化合物63 6- (2,2- 二氟乙氧基)-3- (3,4- 二甲氧基苄基)~7~氟-I-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2,4 (1H,3H) - 二酮-化合物64 3- -(苄基氧基)-3-甲氧基苄基]-6-[(l,3-二氟丙-2-基)氧基]-7-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)_ 二酮-化合物65 3- {4- [ (3,4- 二氯苄基)氧基]-3-甲氧基苄基} _6_ [ (1,3- 二氟丙-2-基) 氧基]-7-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)_ 二酮-化合物66 3-(3,4- 二甲氧基苄基)-6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2, 4(1H,3H)_ 二酮-化合物67 6-氨基-3- (3,4- 二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2, 4(1H,3H)_ 二酮-化合物68 6-[ (1,3- 二氟丙-2-基)氧基]-7_氟-3-(4-羟基_3_甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)_ 二酮;以碱形式或酸加成盐的形式11.药物,其特征在于其包含至少一种根据前述权利要求中任一项的化合物,或该化合物与药学可接受的酸形成的加成盐12.药物组合物,其特征在于其包含至少一种根据权利要求1至10中任一项的化合物, 或该化合物与药学可接受的酸形成的加成盐,以及至少一种药学可接受的赋形剂13.至少一种根据权利要求1至10中任一项的化合物作为药物或在制备药物中的用途14.根据权利要求1至10中任一项的化合物作为药物或在制备用于治疗和/或预防至少一种炎性或免疫炎性疾病的药物中的用途15.根据权利要求1至10中任一项的化合物作为治疗和/或预防以下疾病的药物或在制备所述药物中的用途哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、变应性鼻炎、变态反应、克罗恩病、 溃疡性结肠炎、重症肌无力、特应性皮炎、牛皮癣、播散性红斑狼疮、类风湿性关节炎、糖尿病和多发性硬化16.根据权利要求1至10中任一项的化合物作为治疗和/或预防以下疾病的药物或在制备所述药物中的用途移植后的移植排斥和/或免疫炎性反应,一些类型的癌症,例如骨肉瘤和腺癌,骨病,例如骨质减少和骨质疏松,急性肾功能不全,或疼痛,特别是神经性疼痛和内脏痛17.根据权利要求1至10中任一项的化合物作为治疗和/或预防至少一种心血管疾病和/或预防至少一种心血管疾病的发生的药物或在制备所述药物中的用途18.根据前述权利要求的用途,其特征在于该心血管疾病选自(i)冠心病,(ii)心肌疾病,(iii)心瓣膜疾病,(iV)心包疾病,(V)心节律疾病和心传导疾病,和(Vi)血管疾病19.根据权利要求1至10中任一项的化合物作为治疗和/或预防以下疾病的药物或在制备所述药物中的用途心肌梗塞发生、与心肌和/或骨骼肌的再灌注损伤相关的疾病、 肺动脉高血压、肝纤维化、有或没有插入支架的情况下血管成形术后的动脉再狭窄、动脉粥样硬化及其并发症,例如斑块破裂、动脉瘤和冠心病、心机能不全、扩张性心肌病和病毒和/ 或细菌来源的心肌炎20.根据权利要求1至10中任一项的化合物的用途,其作为以下药物或用于制备以下药物治疗和/或预防与中枢神经系统相关的疾病和/或与外周神经系统相关的疾病的药物21.根据权利要求1至10中任一项的化合物作为治疗和/或预防精神性疾病和/或神经障碍的药物或在制备所述药物中的用途22.根据前述权利要求的用途,其特征在于(i)所述精神性疾病选自焦虑、抑郁症、情绪障碍、失眠、谵妄疾病、强迫性障碍、精神病、精神分裂症相关的疾病、运动机能亢进的儿童的注意力缺陷多动障碍(ADHD)、与使用精神性药物相关的疾病,特别是物质滥用和/或物质依赖的情况,包括酒精依赖和/或尼古丁依赖、偏头痛、应激状态、与心身来源的疾病相关的疾病、恐慌发作、癫痫、记忆障碍、认知障碍,特别是老年痴呆、与阿尔茨海默病相关的疾病、注意力或警觉障碍、局部缺血、与颅骨创伤相关的疾病以及与急性或慢性神经退行性疾病相关的疾病,包括舞蹈病和亨廷顿舞蹈病,和(ii)所述神经障碍可通过运动异常或运动障碍反映,且与选自以下的病理相关运动障碍、帕金森病、脑炎后的帕金森综合征、多巴敏感性张力障碍、希-德二氏综合征、周期性肢体运动障碍(PLMD)、睡眠时周期性肢体运动(PLMS)、图雷特多综合征综合征以及不宁腿综合征(RLS)23.根据权利要求1至10中任一项的化合物作为治疗和/或预防通过运动异常或运动障碍反映的且与脊髓创伤相关的神经障碍的药物或在制备所述药物中的用途24.合成根据权利要求1至10中任一项的化合物的方法,其特征在于其使用下式的中间体25.下式的化合物26.下式的化合物27.下式的化合物28.下式的化合物29.下式的化合物30.下式的化合物
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专利名称:喹唑啉二酮衍生物、其制备及其多种治疗用途的制作方法喹唑啉二酮衍生物、其制备及其多种治疗用途本发明涉及喹唑啉二酮衍生物、获得它们的方法、其合成中间体及其治疗用途。本发明涉及喹唑啉二酮衍生物,其可为磷酸二酯酶7 (缩写为PDE7)的抑制剂。一些这种衍生物也可抑制磷酸二酯酶8 (缩写为PDE8)。本发明还涉及该喹唑啉二酮衍生物的使用,其能作为磷酸二酯酶7(PDE7)的抑制齐U,或甚至其中一些这种衍生物也能作为磷酸二酯酶8 (PDE8)的抑制剂,而且不排除这些相同的喹唑啉二酮衍生物也能通过其它生物/生物化学途径起作用。磷酸二酯酶(PDEs)为负责将第二信使cAMP(环腺苷_3’,5’ - 一磷酸酯)和 cGMP(环鸟苷_3’,5’ - 一磷酸酯)水解为无活性的5’ - 一磷酸核苷酸的细胞内酶。cAMP 和cGMP在细胞信号途径中起关键作用且干涉许多生理过程。磷酸二酯酶的抑制通过增加cAMP和cGMP的细胞内浓度反映,产生多种功能响应中涉及的磷酸化途径的特异活化。通过选择性磷酸二酯酶抑制剂增加cAMP或cGMP的细胞内浓度似乎是治疗多种疾病的有希望的方法(Bender and Beavo, Pharmacol. Rev. (2006)58,488-520)。因此磷酸二酯酶抑制剂可作为感兴趣的治疗剂和药理学工具。目前,已识别了 11种磷酸二酯酶家族。它们通过其主要结构、其底物特异性和其对多种具体PDE效应因子和抑制剂的敏感性而区分。各家族由一种或多种基因形成,该基因以剪接变体的形式在不同组织中表达(Bender和Beavo,Pharmacol. Rev. (2006)58, 488-520 ;Lugnier,Pharmacol. Therapeut. (2006) 109,366-398)。PDE4、7和8特异性水解cAMP且PDE5、6和9特异性水解cGMP。PDE7家族通过亚型PDE7A和PDE7B表示,其源自两种不同基因。人PDE7A(Michaeli 等人,J. Biol. Chem. (1993)268,12925-12932 ;Han 等人, J. Biol. Chem. (1997) 272, 16152-16157 ;Wang 等人,Biochem. Biophys. Res. Commun. (2000)276,1271-1277)和人 PDE7B (Sasaki 等人,Biochem. Biophys. Res. Commun. (2000), 271,575-583 ;Gardner 等人,Biochem. Biophys. Res. Commun. (2000)272,186-192)选择性水解cAMP,且具有的米氏常数(Km)分别为0. 1至0. 2 μ M和0. 13至0. 2 μ Μ。PDE7B的催化部分显示与PDE7A约67%的同源性。已知PDE7A有三种剪接变体。PDE7A1和PDE7A3主要在免疫系统和肺的细胞中表达,而PDE7A2基本在骨骼肌、心脏和肾中表达。对于PDE7B,最近已识别三种变体(Giembycz 和 Smith,Drugs Future(2006)31,207-229)。PDE7A和PDE7B的组织分布曲线非常不同,表明这两种亚型具有不同的生理功能。而PDE7A大量表达于造血细胞、肺、胎盘、莱迪希细胞、脾、肾的集合管和肾上腺, PDE7B的强烈表达在胰腺、心脏、甲状腺和骨骼肌中检测到(Giembycz和Smith,Drugs Future(2006)31,207-229)。PDE7在上述器官中的位置表明选择性PDE7抑制剂可在肌肉、肾、心脏和胰腺疾病领域中有用,如治疗和/或预防糖尿病。然而,信使RNA (mRNA)和PDE7A和PDE7B的共表达在一些组织中观察到。例如成骨细胞(Ahlstrom 等人,Cell. Mol. Biol. Lett. (2005) 10,305-319)和脑的一些区域皮层的一些区域、齿状回、嗅系统的大部分部件、纹状体、许多丘脑核和海马的锥体细胞 (Miro 等人,Synapse (2001) 40, 201-214 ;Reyes-Irisarri 等人,Neuroscience (2005) 132, 1173-118 。另一方面,在脑的一些区域,仅表达两种亚型中的一种。因此,仅有mRNAs 和PDE7A存在于脑干的许多核中。类似的,mRNAs和PDE7B以高浓度存在于伏核和迷走神经运动背核,而mRNAs和PDE7A在其中未检测到(Miro等人,Synapse (2001) 40,201-214 ; Reyes-Irisarri 等人,Neuroscience (2005) 132,1173-1185)。蛋白PDE7A1清楚地在血液T淋巴细胞、支气管上皮细胞系、肺成纤维细胞和嗜酸性粒细胞中表达(Smith 等人,Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. (2003) 284 L279-L289)。一些报告表明PDE7A可能在激活T淋巴细胞中起作用(Li等人, Science (1999) 283,848-851 ;Glavas 等人,PNAS (2001) 98,6319-6324 ;Nakata 等人,Clin. Exp. Immunol.,(2002) 128,460-466 ;Smith 等人,Mol. Pharmacol. (2004)66,1679-1689)。 蛋白PDE7A1还在哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的发病机理中起核心作用的细胞中表达, 如T淋巴细胞(⑶4+和⑶8+)、单核细胞、嗜中性白细胞、肺泡巨噬细胞和气道和肺血管的平滑肌细胞(Smith 等人,Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. (2003)284 :L279-L289)。 PDE7A在促炎细胞和免疫系统细胞中的位置及其活化T淋巴细胞的潜在作用表明选择性 PDE7抑制剂也可能在与T淋巴细胞相关的疾病领域和在肺途径疾病的领域中有用。蛋白PDE7A也存在于源自患有慢性淋巴细胞性白血病的患者的B淋巴细胞和B WSU-CLL淋巴细胞的细胞系中。用ICM2(特异性PDE7抑制剂)处理WSU-CLL细胞,增加 PDE7A 的表达(Lee 等人,Cell Signal (2002) 14, 277-284) 而且,已表明蛋白 PDE7B 的表达在患有慢性淋巴细胞性白血病(CLL-PBMC)的患者的外周血单核细胞(PBMC)中是分离自正常个体的血液的PBMC的约5至90倍(W0 2007/067946)。BRL-50481,一种选择性PDE7 抑制剂,诱导CLL-PBMCs的剂量依赖性凋亡,但其对正常个体的PBMCs没有作用。这些观察结果表明选择性PDE7抑制剂在治疗这种类型的白血病中可能有效。选择性PDE4抑制剂增加大鼠和小鼠的骨矿物质密度,且它们的作用似乎与破骨细胞的活性减少和成骨细胞的活性增加相关(Miyamoto等人,Biochem. Pharmacol. (1997)54,613-617 ;Waki 等人,Jpn J. Pharmacol. (1999)79,477-483 ;Kinoshita 等人, Bone (2000) 27,811-817)。PDE7 活性已在成骨细胞中检测到(Ahlstr0m等人,Cell Mol. Biol. Lett. (2005) 10,305-319)。通过增加cAMP的细胞内浓度,PDE7抑制剂和PDE4抑制剂可能证明能有效治疗骨质减少和骨质疏松。而且,最近研究(W0 2006/092691,WO 2006/092692)报告了多种PDE7抑制剂在大鼠神经性疼痛模型中的药理活性,表明在治疗多种类型的疼痛且更具体地为治疗神经性疼痛中的应用。而且,文件WO 2008/119057描述了治疗与神经运动障碍病理如帕金森病相关的运动异常的方法,该治疗方法包括向患者给药有效抑制PDE7酶活性的量的PDE7抑制剂。本发明一个主题为以下通式(I)化合物本发明的主题涉及式(I)的喹唑啉二酮衍生物,其中A为氧或硫原子,或亚砜或砜基团,涉及其制备方法及其治疗用途,尤其如癌症、糖尿病、肌病、骨病、心血管疾病、中枢神经系统疾病、外周神经系统疾病等。
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