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专利名称
吡喃基芳基甲基苯并喹唑啉酮m1受体正向别构调节剂制作方法
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发明者
K. 常 R., D. 库杜克 S., J. 格雷肖克 T.
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公开日
2012年5月30日
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申请日期
2010年8月26日
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优先权日
2009年8月31日
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申请人
默沙东公司
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文档编号
A61K31/517GK102480964SQ201080038600
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关键字
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权利要求
1.式(I)的化合物2.权利要求1的化合物，其中R1是羟基3.权利要求2的化合物，其中R1羟基在下面所示的异构位置4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中X-Y是-O-CRaRb-或-CRaRb-O-,其中Ra和 Rb各自是氢5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中R2是-C6_1(l芳基6.权利要求1至4中任一项的化合物，其中R2是杂芳基，该杂芳基具有五个环原子，该环原子选自C、N、N — 0和S，其中一或两个环原子是N、N — 0或S7.权利要求1至4中任一项的化合物，其中R2是杂芳基，该杂芳基具有6个环原子，该环原子选自C、N和N — 0，其中一或两个环原子是N或N — 08.权利要求1至4中任一项的化合物，其中R2是杂芳基，该杂芳基具有九个或十个环原子，该环原子选自C、0、N、N — 0和S，其中一个、两个或三个环原子是N、N — 0、0或S9.权利要求1的化合物，其中式(I)的化合物是式(II)的化合物10.权利要求9的化合物，其中X-Y是-O-CRARb-或-CRARB-O-,其中Ra和Rb各自是氢11.权利要求9或10的化合物，其中R2是-C6_1(l芳基12.权利要求9或10的化合物，其中R2是杂芳基，该杂芳基具有五个环原子，该环原子选自C、N、N — 0和S，其中一或两个环原子是N、N — 0或S13.权利要求9或10的化合物，其中R2是杂芳基，该杂芳基具有6个环原子，该环原子选自C、N和N — 0，其中一或两个环原子是N或N — 014.权利要求9或10的化合物，其中R2是杂芳基，该杂芳基具有九个或十个环原子，该环原子选自C、0、N、N — 0和S，其中一个、两个或三个环原子是N、N — 0、0或S15.权利要求1的化合物，其中式(I)的化合物是式(III)的化合物16.权利要求15的化合物，其中R7选自(1)卤素，(2)羟基，(3)-NR3R4,(4)-Cp6烷基，(5)-O-Ch6烷基，(6)-S(=0)2-R5，或(7)-SR517.权利要求15或16的化合物，其中X-Y选自(1)-O-CRaRb-,或(2)-CRaRb-O-18.权利要求1的化合物，其中式(I)的化合物是式(IV)的化合物19.权利要求9或10的化合物，其中R2是-C6_1(l芳基20.权利要求18或19的化合物，其中R2是杂芳基，该杂芳基具有五个环原子，该环原子选自C、N、N — 0和S，其中一或两个环原子是N、N — 0或S21.权利要求18或19的化合物，其中R2是杂芳基，该杂芳基具有6个环原子，该环原子选自C、N和N — 0，其中一或两个环原子是N或N — 022.权利要求18或19的化合物，其中R2是杂芳基，该杂芳基具有九个或十个环原子， 该环原子选自C、0、N、N — 0和S，其中一个、两个或三个环原子是N、N — 0、0或S23.权利要求1的化合物，其选自6_ [(6-氯代吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h] 喹唑啉-4(3H)-酮；3-[(3民4幻-3-羟基四氢-2!1-吡喃-4-基]-6-{[(6-甲硫基)吡啶_3_基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)_酮；3-[(3民4幻-3-羟基四氢-2!1-吡喃-4-基]-6-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]苯并[h] 喹唑啉-4(3H)-酮；3- [ (3R, 4S) -3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6- {[6- (1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4 (3H)-酮；3-[(3R, 4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-{[6-(IH-吡唑-1-基)吡啶-3-基] 甲基}苯并[h]喹唑啉-4 (3H)-酮；3-[(3民45)-3-羟基四氢-2!1-吡喃_4_基]-6-(卩比啶-3-基甲基)苯并[h]喹唑啉-4(3H)_ 酮；3-[(3民4幻-3-羟基四氢-2!1-吡喃-4-基]-6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]苯并 [h]喹唑啉-4(3H)_酮；5-({3-[(3R, 4S) -3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]_4_氧代-3，4- 二氢苯并[h]喹唑啉-6-基}甲基)吡啶-2-腈；6-[(6-乙基吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h] 喹唑啉-4(3H)-酮；6-[(6-乙酰基吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并 [h]喹唑啉-4(3H)_酮；6_{[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]甲基}-3-[(3民4幻-3-羟基四氢-2!1-吡口南-4-基]苯并[h]喹唑啉-4 (3H)-酮；3-[(3民45)-3-羟基四氢-2!1-吡喃-4-基]-6-(4-吗啉-4-基苄基)苯并[h]喹唑啉-4(3H)_ 酮；3- [ (3R, 4S) -3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]_6_ {[6- (1，3-噻唑-4-基)吡啶-3-基] 甲基}苯并[h]喹唑啉-4 (3H)-酮；6_[ (6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]-3-[ (3R，4S) -3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基] 苯并[h]喹唑啉-4(3H)_酮；6- [ (2-氯代吡啶-4-基)甲基]-3- [ (3R, 4S) -3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h] 喹唑啉-4(3H)-酮；3-[(3民4幻-3-羟基四氢-2!1-吡喃-4-基]-6-{[6-(甲基磺酰基)吡啶_3_基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4 (3H)-酮；3-[(3民45)-3-羟基四氢-2!1-吡喃-4-基]-6-{[6-(甲基亚磺酰基)吡啶_3_基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4 (3H)-酮；5- ({3- [ (3R, 4S) -3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]4-氧代-3，4- 二氢苯并[h]喹唑啉-6-基}甲基)吡啶-2-甲酸；5-({3-[(3R, 4S) -3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]_4_氧代-3，4- 二氢苯并[h]喹唑啉-6-基}甲基)-N, N- 二甲基吡啶-2-甲酰胺；3-[(3民45)-3-羟基四氢-2!1-吡喃-4-基]-6-{[6-(1-甲氧基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4 (3H)-酮；6-{[6-(羟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-[(3民4幻-3-羟基四氢-2!1-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)_酮；6_ {[6-(氟甲基)吡啶-3-基]甲基} -3- [ (3R, 4S) -3-羟基四氢-2H-吡喃_4_基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)_酮；6-{[6-( 二氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-[(3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基] 苯并[h]喹唑啉-4(3H)_酮；6_[ (2-氯-1-氧化吡啶-4-基)甲基]-3-[ (3R，4S) -3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基] 苯并[h]喹唑啉-4(3H)_酮；6_[(2-氟吡啶-4-基)甲基]-3-[(3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h] 喹唑啉-4(3H)-酮；3-[(3民4幻-3-羟基四氢-2!1-吡喃-4-基]-6-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]苯并 [h]喹唑啉-4(3H)_酮；6-[(6-乙氧基吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并 [h]喹唑啉-4(3H)_酮；6- [ (6-羟基吡啶-3-基)甲基]-3- [ (3R, 4S) -3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h] 喹唑啉-4(3H)-酮；6-{[6-( 二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-3-[(3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基] 苯并[h]喹唑啉-4(3H)_酮；6-{[2-( 二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基}-3-[(3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基] 苯并[h]喹唑啉-4(3H)_酮；6-[(3-溴-1_甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]_3_[ (3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4 (3H)-酮；6- [ (1-乙基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]-3- [ (3R, 4S) _3_羟基四氢-2H-吡口南-4-基]苯并[h]喹唑啉-4 (3H)-酮；6_[(6-氯代吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R，4S)-3-羟基四氢-2H-噻喃-4-基]苯并[h] 喹唑啉-4(3H)-酮；3-[(3S, 4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]-6-[(6’ -甲基-2，3-联吡啶-5-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4 (3H)-酮；rac-6-[(6-氯代吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R，4R)-3-羟基哌啶-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)_ 酮；了<^-3-[(31 ，410-1-乙酰基-3-羟基哌啶-4-基]-6-[(6-氯代吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)_酮；6-[(6-氯代吡啶-3-基)甲基]-3-哌啶-4-基苯并[h]喹唑啉-4(3H)_酮； 或其可药用盐24.权利要求1的化合物，其选自25.权利要求1至M的任一项的化合物，其选自和其可药用盐26.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至M的任一项的化合物或其可药用盐和可药用载体27.治疗毒蕈碱Ml受体所介导的疾病或病症的药物组合物，其中该疾病或病症选自 阿尔茨海默氏病，精神分裂症，疼痛或睡眠障碍，该药物组合物包含治疗有效量的权利要求1至M的任一项的化合物或其可药用盐和可药用载体28.权利要求27的药物组合物用于治疗毒蕈碱Ml受体所介导的疾病或病症的用途，其中该疾病或病症选自阿尔茨海默氏病、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍29.权利要求1至M的任一项的化合物或其可药用盐和可药用载体用于制备药物的用途，该药物用于治疗毒蕈碱Ml受体所介导的疾病或病症，其中该疾病或病症选自阿尔茨海默氏病、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍30.在需要的患者中治疗毒蕈碱Ml受体所介导的疾病或病症的方法，其中该疾病或病症选自阿尔茨海默氏病、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍，该方法包括给予该患者治疗有效量的权利要求1至M的任一项的化合物或其可药用盐和可药用载体
专利名称：吡喃基芳基甲基苯并喹唑啉酮m1受体正向别构调节剂的制作方法吡喃基芳基甲基苯并喹唑啉酮M1受体正向别构调节剂本发明的领域本发明涉及一类吡喃基芳基甲基苯并喹唑啉酮化合物、它们的盐、包含它们的药物组合物和它们在治疗人体中的用途。尤其是，本发明涉及一类吡喃基芳基甲基苯并喹唑啉酮化合物，其是毒蕈碱Ml受体正向别构调节剂(positive allosteric modulators)，并由此可有效用于治疗阿尔海默氏疾病及由毒蕈碱Ml受体介导的其它疾病。本发明的背景阿尔海默氏疾病是影响老年人的常见的神经变性疾病，导致渐进性的记忆缺陷、语言和视觉空间技能的丧失和行为缺陷。该疾病的特征包括大脑皮层、海马、基底前脑及脑的其它区域中的胆碱能神经元变性、神经纤维缠结和淀粉样蛋白β肽(Αβ)的积聚。Αβ是通过β-淀粉状蛋白裂解酶(“β分泌酶”或“BACE”)和Y-分泌酶加工β-淀粉样前体蛋白(APP)而在脑中产生的39-43氨基酸。这种加工导致Αβ在脑中积聚。胆碱能神经传递涉及乙酰胆碱与烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR)或与毒蕈碱性乙酰胆碱受体(mAChR)的结合。已经假定胆碱能的机能减退有助于患有阿尔海默氏疾病的患者的认知缺陷。因此，在美国已经批准能够抑制乙酰胆碱水解的乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于治疗阿尔海默氏疾病患者的认知缺陷。尽管乙酰胆碱酯酶抑制剂在阿尔海默氏疾病患者中已经提供了一些认知改善，但这种治疗尚没有表明改变疾病的基本病理。抑制胆碱能的机能减退的第二种潜在的药物治疗靶向是毒蕈碱性受体的活化。毒蕈碱性受体遍布整个身体。在哺乳动物中，已经鉴定了五种独特的毒蕈碱性受体(M1-M5)。 在中枢神经系统中，毒蕈碱性受体涉及认知、行为、感觉、运动原和自主神经系统功能。已经发现，遍布在大脑皮层、海马和纹状体中的毒蕈碱Ml受体在认知过程方面具有重要的作用，并且认为其在阿尔海默氏疾病的病理生理中具有作用。参见，Eglen等人，TRENDS in Pharmacological Sciences, 2001， 22:8， 409-414。另外，与乙酰胆碱酯酶抑制剂(已知其只提供症状治疗)不同，Ml激动剂还具有治疗阿尔海默氏疾病的基本疾病机理的潜能。阿尔海默氏疾病的胆碱能假设与淀粉样蛋白和过磷酸化的tau蛋白有关系。淀粉样蛋白的形成可以削弱毒蕈碱性受体与 G-蛋白的结合。已经表明，激励Ml毒蕈碱性受体(muscarinic rec印tor)可以提高神经保护α APR片段的形成，由此防止形成A β肽。由此，Ml激动剂可以改变APP加工并增加 α APPs 分泌。参见 Fisher, Jpn J Pharmacol, 2000, 84:101-112。然而，Ml 配体(已经开发和研究用于阿尔海默氏疾病)会产生其它毒蕈碱性受体配体所常见的副作用，例如出汗、恶心和腹泻。参见，Spalding 等人，ifo/ /^maaco人 2002，61:6，1297-1302。已知毒蕈碱性受体包括一个或多个别构位点，其可以改变毒蕈碱配体与初级结合位点或正位作用位点结合的亲合性。参见，例如，S. Lazareno等人，ifo/ Pharmacol, 2002，62:6，1491-1505 ；S. Lazareno ^A, Mol Pharmacol, 2000, 58，194-207。还参见 US61/199740, US61/329, 690 ；61/286，122 ；61/253，629 ；61/247，705 ；61/238，457 ； 61/208，331 ；和 61/170，744。由此，认为本发明的化合物(其是毒蕈碱Ml受体正向别构调节剂)可有效用于治疗阿尔海默氏疾病及由毒蕈碱Ml受体介导的其它疾病。本发明概述本发明涉及通式(I)的吡喃基芳基甲基苯并喹唑啉酮化合物本发明涉及式(I)的吡喃基芳基甲基苯并喹唑啉酮化合物，其是M1受体正向别构调节剂，并且可有效用于治疗涉及M1受体的疾病，例如阿尔茨海默氏病、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍。本发明还涉及包含该化合物的药物组合物和该化合物和组合物在治疗M1受体所介导的疾病中的用途。
