专利名称：嘌呤衍生物的制作方法：本发明涉及嘌呤衍生物。更具体地说，本发明涉及9-(四氢-2-呋喃基)-9H-嘌呤-2-甲酰胺衍生物，以及这类衍生物的制备方法、制备中所用的中间体、含有它们的组合物及其用途。这些衍生物是人腺苷A2a受体的选择性、功能性激动剂，并可用作抗炎剂用于治疗特别是呼吸道疾病。腺苷是在哺乳动物的中间代谢中具有重要作用的遍在分子。腺苷独立地作用于多种表面受体而产生各种各样的应答。对于腺苷受体的分类显示至少存在四种亚型A1、A2a、A2b和A3。腺苷A2受体对人嗜中性白细胞表面的刺激已报道能有力地抑制嗜中性白细胞功能的范围。除了别的炎性介质以外，活化的嗜中性白细胞可通过释放活性氧物质如超氧化物阴离子基(O2-)和颗粒产物如人嗜中性白细胞弹性蛋白酶(HNE)而损害肺组织。此外，活化的嗜中性白细胞进行从头合成并释放花生四烯酸盐产物如白三烯B4(LTB4)。LTB4是强化学引诱物，它将另外的嗜中性白细胞募集到炎性病灶，而释放出对肺的胞外基质有不利影响的O2-和HNE。介导许多这类反应(O2-和LTB4/HNE释放和细胞粘着)的A2受体亚型被确定为A2a。介导其他作用的A2亚型(A2a或A2b)还有待确定。对A2a受体的选择性激动剂活性被认为能比使用非选择性腺苷受体激动剂提供更大的治疗益处，因为在动物模型和人组织研究中显示，A2a受体与其他亚型的相互作用与肺中的有害作用有关。例如当受到吸入的腺苷刺激时，会出现气喘性而不是非气喘性支气管缩小。这种反应至少部分地是由于A1受体亚型的活化引起的。A1受体的活化还会促进嗜中性白细胞的趋化性和对内皮细胞的粘着，由此促进对肺的损伤。另外，许多呼吸疾病患者将被共同指定32种激动剂，且在动物研究中已显示了负偶联为腺苷酸环化酶的异丙肾上腺素和腺苷受体之间的负相互作用。人肥大细胞的脱粒作用受到腺苷A2b受体活化的促进，因此对A2b受体的选择性也是有益的。我们现已令人惊奇地发现本发明的嘌呤衍生物能抑制嗜中性白细胞的功能，并且是腺苷A2a受体的选择性激动剂。它们还可能对腺苷A3受体具有拮抗活性。本发明化合物可以用于治疗是腺苷A2a受体激动剂的适应症的任何疾病。它们可以用于治疗其中牵涉到白细胞(例如嗜中性白细胞、嗜曙红细胞、嗜碱细胞、淋巴细胞、巨噬细胞)诱导了组织损害的疾病。它们可作为抗炎剂用于治疗呼吸道疾病诸如成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、囊纤维变性、哮喘、肺气肿、支气管扩张、慢性窦炎和鼻炎。本发明化合物还可用于治疗浓毒性休克、男性勃起机能障碍、高血压、中风、癫痫、大脑局部缺血、外周血管疾病、局部缺血后再灌注损伤、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、皮炎、变应性皮炎、湿疹、溃疡性结膜炎、节段性回肠炎、炎性肠疾病、幽门螺杆菌性胃炎、非幽门螺杆菌性胃炎、非类固醇性抗炎药诱导的对胃肠道的损害或精神病，或者用于伤口愈合。因此，本发明提供了式(I)化合物 或其可药用盐或溶剂化物，其中R1是氢或可选地被各自独立地选自苯基和萘基的1或2个取代基取代的C1-C6烷基，所述苯基和萘基可选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或氰基所取代；R2是H或C1-C6烷基；A是C1-C6亚烷基；R3是(i)氢、C1-C6烷基、-COOR4、-CN、-CONR4R4、C3-C8环烷基、苯基或萘基，所述C3-C8环烷基、苯基和萘基可选地被C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、R4R4N(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、氟代(C1-C6)烷氧基、C2-C5链烷酰基、卤素、-OR4、氰基、-COOR4、C3-C8环烷基、-S(O)mR5、-NR4R4、-SO2NR4R4、-CONR4R4、-NR4COR5或-NR4SO2R5所取代，或者(ii)当A是C2-C6亚烷基时，是-NR4R4、-OR4、-OCOR5、-SO2R5、-SO2NR4R4或-NR4COR5，或者是(iii)与C连接的、4-11元的、单环或二环的杂环，它具有1-4个环氮原子、或者具有1或2个氮和1个氧或1个硫环原子，C上可选地被氧、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、R6R6N(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、氟代(C1-C6)烷氧基、氟代(C2-C5)链烷酰基、卤素、氰基、-OR6、R7、-COR6、-NR6R6、-COOR6、-S(O)mR7、-SO2NR6R6、-CONR6R6、-NR6SO2R7或-NR6COR7所取代，且N上可选地被C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、R6R6N(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、氟代(C2-C5)链烷酰基、R7、-COR6、-COOR7、-SO2R7、-SO2NR6R6或-CONR6R6所取代，或者(iv)当A是C2-C6亚烷基时，是与N连接的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吗啉基，各自可选地在C上被C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、R4R4N(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、氟代(C1-C6)烷氧基、C2-C5链烷酰基、卤素、-OR4、氰基、-COOR4、C3-C8环烷基、-S(O)mR5、-NR4R4、-SO2NR4R4、-CONR4R4、-NR4COR5或-NR4SO2R5所取代，且所述哌嗪基和高哌嗪基可选地在N上被C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基(C2-C6)烷基、R4R4N(C2-C6)烷基、氟代(C1-C6)烷基、C2-C5链烷酰基、-COOR5、C3-C8环烷基、-SO2R5、-SO2NR4R4或-CONR4R4所取代；R4是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苯基；R5是C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苯基；R6是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、萘基或het；
R7是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、萘基或het；m是0、1或2；和在R6和R7的定义中所用的“het”是指与C连接的吡咯基、咪唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、苯并噁唑基或喹喔啉基，各自可选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基或卤素所取代。
在上述定义中，卤素是指氟、氯、溴或碘，而含有必要碳原子数的烷基、亚烷基、链烷酰基和烷氧基可以是直链或支链的。如上述R3的第(iii)部分中定义的杂环可以是芳族的或全饱和或部分饱和的。在R3和het的定义中所用的措词“与C连接的”是指该基团通过环碳原子与相邻原子连接。在R3的定义中所用的措词“与N连接的”是指该基团通过环氮原子与相邻原子连接。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。链烷酰基的实例包括乙酰基和丙酰基。亚烷基的实例包括亚甲基、1，1-亚乙基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基和1，2-亚丙基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
在关于R3(iii)的“杂环”的定义中包括的优选杂环是吡咯基、咪唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、苯并噁唑基和喹喔啉基，再加上其部分或全饱和的变型诸如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基和吗啉基。
在第二个方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R1是氢或被各自独立地选自苯基和萘基的1或2个取代基取代的C1-C6烷基；
R2是氢或C1-C6烷基；A是C1-C6亚烷基；和R3是苯基、萘基、C3-C8环烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氨基、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2，所述苯基、萘基、C3-C8环烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基可选地被1个或多个各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤素和氰基的取代基所取代；条件是当R3是与N连接的、可选被取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基时，或者是氨基、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2时，A是C2-C6亚烷基。
式(I)化合物的可药用盐包括其酸加成盐和碱盐。
合适的酸加成盐是与能形成无毒盐的酸形成的，实例是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、糖质酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐。
合适的碱盐是与能形成无毒盐的碱形成的，实例是钠、钾、铝、钙、镁、锌和二乙醇胺盐。
关于合适盐的总论参见Berge等，《药物科学杂志》66，1-19，1977。
式(I)化合物的可药用溶剂化物包括其水合物。
在式(I)化合物的本范围内还包括其多形体。
式(I)化合物可含有一个或多个另外的不对称碳原子，因此存在两个或多个立体异构形式。本发明包括式(I)化合物的单个立体异构体及其混合物。
非对映异构体的分离可以利用常规技术进行，例如通过使式(I)化合物或其合适的盐或衍生物的立体异构混合物进行分级结晶、层析或H.P.L.C.。式(I)化合物的单个对映体也可以从相应的光学纯的中间体制备，或者通过拆分来制备，如通过用合适的手性载体对相应的消旋体进行H.P.L.C.，或者通过使适当时通过相应的消旋体与合适的旋光性酸或碱反应而形成的非对映异构的盐进行分级结晶。
优选地，R1是可选地被1或2个苯基取代基取代的C1-C6烷基。
优选地，R1是被1或2个苯基取代基取代的C1-C6烷基。
优选地，R1是被1或2个苯基取代基取代的C1-C4烷基。
优选地，R1是被1或2个苯基取代基取代的C1-C2烷基。
优选地，R1是苯乙基或二苯基乙基。
优选地，R1是2，2-二苯基乙基。
优选地，R2是H。
优选地，A是C1-C4亚烷基。
优选地，A是直链C1-C4亚烷基。
优选地，A是亚甲基、亚乙基或亚丙基。
优选地，A是亚甲基、1，2-亚乙基或1，3-亚丙基。
优选地，A是1，2-亚乙基。
优选地，R3是如前文中对式(I)化合物的有关定义中定义的可选取代的苯基。
优选地，R3是苯基。
优选地，当A是C2-C6亚烷基时，R3是-NR4R4。
优选地，当A是C2-C6亚烷基时，R3是-NR4R4其中R4是C1-C6烷基。
优选地，当A是C2-C6亚烷基时，R3是-N(CH3)2。
优选地，R3是与C连接的、5-7元的单环杂环，它含有1-4个环氮原子或者1或2个氮和1个氧或1个硫环原子，如前文中对式(I)化合物的有关定义中定义的那样可选地被取代。
优选地，R3是与C连接的、5或6元的单环芳族杂环，它含有1-4个环氮原子或者1或2个氮和1个氧或1个硫环原子，如前文中对式(I)化合物的有关定义中定义的那样可选地被取代。
优选地，R3是与C连接的、5或6元的单环芳族杂环，它含有1-4个环氮原子，如前文中对式(I)化合物的有关定义中定义的那样可选地被取代。
优选地，R3是可选地被-OR6、R7、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、R6R6N(C1-C6)烷基或-NR6R6取代的与C连接的吡啶基。
优选地，R3是2-吡啶基。
优选地，当A是C2-C6亚烷基时，R3是与N连接的吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，各自如前文中对式(I)化合物的有关定义中定义的那样可选地在C上被取代。
优选地，当A是C2-C6亚烷基时，R3是与N连接的吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，各自可选地在C上被C1-C6烷基或-OR4所取代。
优选地，当A是C2-C6亚烷基时，R3是吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-异丙基哌啶-1-基或吗啉-4-基。
优选地，当A是C2-C6亚烷基时，R3是哌啶-1-基。
优选地，-A-R3是苯乙基、2-(二甲氨基)乙基、2-吡啶基甲基、2-(2-吡啶基)乙基、3-(1-吡咯烷基)丙基、2-(1-哌啶基)乙基、2-(4-异丙基-1-哌啶基)乙基或2-(4-吗啉基)乙基。
优选地，-A-R3是2-(1-哌啶基)乙基。
特别优选的式(I)化合物的实例是9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺；9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-N-苯乙基-9H-嘌呤-2-甲酰胺；9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-N-[2-(4-异丙基-1-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺；9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-N-[3-(1-吡咯烷基)丙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺；9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺；9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-N-(2-吡啶基甲基)-9H-嘌呤-2-甲酰胺；9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺；和9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺；及其可药用盐和溶剂化物。
式(I)化合物可以用常规操作制备，如按照以下所阐述的方法制备，除非另有说明，否则其中R1、R2、R3和A如前文中对式(I)化合物所定义。
1、所有式(I)化合物都可以通过式(II)化合物 其中X是合适的离去集团诸如溴、碘、-Sn(C1-C12烷基)3或CF3SO2O-，优选碘，在一氧化碳和适宜的偶联催化剂的存在下与式(III)化合物的氨基羰基化反应来制备R2NH-A-R3(III)优选地，催化剂是钯(II)催化剂，更优选是1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)(可选地为与二氯甲烷的1∶1配合物)。另一方面，可以在适宜配体如1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁、三苯基膦、三(邻甲苯基)膦或(R)-、(S)-或外消旋的2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘的存在下使用醋酸钯(II)。
在一个典型操作中，该反应在一个密封容器中、在一氧化碳的存在下、在抬高的压力如约345kPa(50psi)下、在抬高的温度如约60℃下、在适宜的溶剂如四氢呋喃、甲醇或乙醇中进行。可选地，可以存在适宜的有机碱诸如叔胺，如三乙胺、N-乙基二异丙胺或4-甲基吗啉。
式(II)的中间体可以如方案1所示加以制备。
方案1 其中X如前文中对式(II)化合物所定义，而“Ac”是乙酰基。
在典型操作中，式(IV)化合物在适宜的酸受体如三乙胺的存在下、在合适的溶剂如乙腈中、并且如果需要在抬高的温度下与式R1NH2的胺反应。所得到的式(V)产物可以通过水解而去保护得到式(II)化合物，这可以通过常规操作完成，诸如通过使用合适的无机碱如碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，并在合适的溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、丙酮、2-丁酮或4-甲基-2-戊酮中，可选地在含水条件下、在从0℃至溶剂的回流温度如在室温下进行。另一方面，该去保护作用可以使用合适的胺碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉、氨、甲胺、乙胺或二甲胺、在合适的溶剂诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃或二氯甲烷中、在从0℃至溶剂的回流温度下进行。
式(III)和式(IV)中间体或者是已知化合物，或者可以通过常规操作制备。
2、所有式(I)化合物都可以通过式(VI)化合物的去保护作用来制备 其中当R8和R9分开取值时，它们都是合适的保护基诸如乙酰基或苯甲酰基，或者当它们合在一起取值时，是合适的保护基诸如C1-C6亚烷基如1，1-二甲基亚甲基。
在典型操作中，当R8和R9合在一起为1，1-二甲基亚甲基时，式(VI)化合物可选地在适宜溶剂如乙醇的存在下并可选地在含水条件下用合适的酸处理，所述酸是诸如盐酸、三氟乙酸、硫酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙酸或甲酸、或其混合物。该反应可以在抬高的温度诸如在溶剂的回流温度下进行。
式(VI)中间体可以如方案2所示制备。
方案2 其中R8和R9如前文中对式(VI)化合物所定义，而R10是合适的保护基如三烷基甲硅烷基例如叔丁基二甲基甲硅烷基，或是叔丁基二苯基甲硅烷基。
在典型操作中，式(VII)化合物(可以通过常规操作制备，例如其中R8和R9合在一起为1，1-二甲基亚甲基而R10是叔丁基二甲基甲硅烷基)在适宜溶剂例如甲醇、乙醇、乙腈或异丙醇的存在下、可选地在另外的酸受体例如叔胺如三乙胺、N-乙基二异丙胺或4-甲基吗啉的存在下用式(XI)化合物处理
R1NH2(XI)该反应优选在抬高的温度如在溶剂的回流温度下进行。
制得的式(VIII)化合物可以在合适的溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷中在抬高的温度如约50℃下用碘处理得到式(IX)的碘化的化合物。
式(IX)化合物可以在式(III)的胺和一氧化碳的存在下、在与方法1中所述的用于从式(II)化合物制备式(I)化合物的那些类似的条件下、通过氨基羰基化作用而转化为式(X)的酰胺。
R10基团在合适的去保护条件下选择性地除去后得到式(VI)化合物。当R10是叔丁基二甲基甲硅烷基时，该反应可以用合适的氟源诸如四-正丁基氟化铵或氟化氢/吡啶、并在适宜的溶剂诸如乙腈或四氢呋喃中、在室温下进行。
3、所有式(I)化合物都可以通过式(XII)化合物的去保护作用来制备 其中R11、R12和R13是合适的保护基。当R11、R12和R13分开取值时，实例包括乙酰基或苯甲酰基。另一方面，R12和R13可以合在一起取值，实例包括1，1-二甲基亚甲基。
可以使用常规去保护条件，并将取决于要去除的保护基的性质。在一个典型操作中，当R11、R12和R13各自为乙酰基时，去保护可以用与将式(V)化合物转化为式(II)化合物所述的那些类似的条件实现。
将式(XII)化合物去保护得到式(I)化合物也可以如下所述在将式(XIII)化合物转化为式(XII)化合物后原位完成。此时，当R11、R12和R13各自为乙酰基时，使用无机碱的去保护方法是优选的，例如含有式(XII)化合物的反应混合物在1，2-二甲氧基乙烷中在5-20℃下用氢氧化钠水溶液处理。
式(XII)化合物可以如方案3所示制备。
方案3
方案3(续) 其中R14是合适的保护基，例如四氢-2H-吡喃-2-基，而R15和R16各自为C1-C4烷基，例如甲基或乙基。
式(XIV)化合物可以在常规条件下用合适的保护基R14加以保护。例如，若R14是四氢-2H-吡喃-2-基，这可以通过式(XIV)化合物在合适的溶剂诸如乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、叔丁基甲基醚、二异丙基醚、四氢呋喃或乙腈中、在适宜酸催化剂诸如对甲苯磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸、盐酸、硫酸、甲磺酸或对甲苯磺酸吡啶鎓盐的存在下、在从0℃至溶剂的回流温度下、与2，3-二氢吡喃反应而得到。优选地，该反应在乙酸乙酯中使用对甲苯磺酸进行。
式(XV)化合物在合适的溶剂诸如甲醇、乙醇或异丙醇中、并在合适的酸受体诸如叔胺如三乙胺、N-乙基二异丙胺或4-甲基吗啉的存在下、在不超过溶剂的回流温度下、用式(XI)化合物处理R1NH2(XI)得到式(XVI)化合物。
式(XVI)化合物可以通过在合适的溶剂诸如二甲亚砜、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮中、优选在抬高的温度例如100℃下、用C1-C4硫代醇钠或醇钾处理而转化为式(XVIII)的硫醚。
式(XVIII)硫醚的氧化可以使用合适的氧化剂诸如Oxone(商标)(过氧化一硫酸钾)、二甲基二环氧乙烷、间氯过苯甲酸或过乙酸、在合适的溶剂诸如水、丙酮或二氯甲烷或其混合物中、可选地在碱诸如碳酸氢钠的存在下完成。所制得的式(XIX)的砜可以在合适的溶剂诸如二甲亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、四氢呋喃或乙腈中、优选在抬高的温度下、用合适的氰源诸如氰化钾、氰化锌、氰化钠或氰化铜处理，得到式(XVII)的腈。
式(XVI)化合物直接转化为式(XVII)的腈可以通过在合适的溶剂诸如二甲亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、四氢呋喃或乙腈中、在合适的钯催化剂诸如四(三苯基膦)钯(O)或醋酸钯(II)再加上合适的配体诸如三苯基膦、三邻甲苯基膦、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁或(R)-、(S)-或外消旋的2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘的存在下、并在合适的碱诸如叔胺如三乙胺、N-乙基二异丙胺或4-甲基吗啉的存在下、用合适的氰源诸如氰化钾、氰化锌、氰化钠或氰化铜处理来完成。该反应可以在不超过溶剂的回流温度下并可选地在惰性气压如氩气下进行。该反应也可以用合适的氰源诸如氰化钠或氰化钾、在合适的溶剂诸如二甲亚砜、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮中、在20-120℃的温度下进行。
式(XVII)化合物可以根据要去除的保护基用常规条件去保护得到式(XXIII)化合物。当R14是四氢-2H-吡喃-2-基时，去保护可以在酸性条件下完成，诸如通过使用合适的酸如盐酸、三氟乙酸、硫酸、三氯乙酸、磷酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸或樟脑磺酸，并优选在可以可选地含有水的醇溶剂如乙醇或异丙醇中，一般是在从室温至溶剂的回流温度下进行。
式(XXIII)的腈可以在碱性条件下水解为式(XXIV)的酸，诸如通过使用无机碱如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾、在含水的C1-C4醇溶剂诸如甲醇、乙醇、异丙醇或工业用甲醇变性酒精中完成。
式(XXIV)的酸可以用常规的肽偶联条件转化为式(XIII)的酰胺，例如通过用合适的试剂、可选地在催化剂的存在下、然后通过用式(III)的胺在合适的溶剂中处理活化的中间体而将酸活化。合适的活化剂包括N，N’-羰基二咪唑、亚硫酰氯、草酰氯或磷酰氯，合适的溶剂包括四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、丙酮或二氯甲烷。另一方面，酸可以通过用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐或二环己基碳化二亚胺和1-羟基-7-氮杂苯并三唑或1-羟基苯并三唑水合物处理、然后在酸受体诸如4-甲基吗啉、三乙胺或N-乙基二异丙胺的存在下、在溶剂诸如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、丙酮或二氯甲烷中、用式(III)的胺处理而活化得到式(XIII)的酰胺。另一方面，酸可以在酸受体诸如4-甲基吗啉、三乙胺或N-乙基二异丙胺的存在下、在溶剂诸如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或二氯甲烷中、用苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐、溴-三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐或2-氯-1-甲基碘化吡啶鎓盐和式(III)的胺处理而得到式(XIII)的酰胺。
式(XIII)化合物可以通过与式(XXVIII)化合物反应而转化为式(XII)化合物 其中Y是合适的离去基团诸如乙酰氧基、苯甲酰氧基、甲氧基或卤素如氯，而R11、R12和R13是如前文中对式(XII)化合物所定义的合适的保护基，该反应在合适的酸或路易斯酸例如三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯的存在下进行。该反应可以用2R-或2S-非对映异构体形式、或其差向异构混合物形式的式(XXVIII)化合物进行。该反应一般在合适的溶剂例如1，2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、乙腈、1，1，1-三氯乙烷或甲苯、或其混合物中进行，优选在加入式(XXVIII)化合物之前，式(XIII)化合物在原位预先用合适的硅烷化剂例如三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯、N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、三甲基甲硅烷基氯或六甲基二甲硅氮烷加以处理。反应中可以使用抬高的温度。
式(XXVIII)化合物可以通过常规操作制备。
式(XVII)的腈可以通过在相应的C1-C4醇溶剂诸如甲醇或乙醇中、用催化量或过量的合适的C1-C4醇钠或钾诸如甲醇钠或钾或乙醇钠或钾处理、接着用合适的酸诸如含水盐酸处理而转化为式(XX)的酯。
式(XX)的酯可以通过可选地在合适的溶剂诸如1，2-二甲氧基乙烷或2-甲氧基乙醚中用式(III)的胺处理而转化为式(XXI)的酰胺。该反应可以在抬高的温度和压力下进行。
式(XXI)的酰胺可以根据要去除的保护基在常规去保护条件下转化为式(XIII)化合物。当R14是四氢-2H-吡喃-2-基时，这可以在酸性条件下在合适的溶剂中实现，通常使用酸诸如盐酸、三氟乙酸、硫酸、三氯乙酸、磷酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸或樟脑磺酸，在可以可选地含有水的醇溶剂如异丙醇中进行。反应中可以使用抬高的温度。
式(XVII)化合物可以在碱性条件下转化为式(XXII)的酸，例如使用无机碱如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾、在含水的C1-C4醇溶剂诸如甲醇、乙醇、异丙醇或工业用甲醇变性酒精中进行。该反应优选在抬高的温度下进行。
式(XXII)的酸可以在与用于将式(XXIV)化合物转化为式(XIII)化合物的那些类似的条件下转化为式(XXI)的酰胺。
式(XX)的酯可以在碱性条件下转化为式(XXII)的酸，例如使用无机碱如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾、在含有乙醇、甲醇、异丙醇、丁醇、工业用甲醇变性酒精、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或1，2-二甲氧基乙烷的含水溶剂中、可选地在抬高的温度下进行。
式(XVI)化合物可以使用一氧化碳、C1-C4醇、合适的钯催化剂、可选的另一种合适的溶剂、和合适的碱诸如叔胺，通过烷氧基羰基化而转化为式(XX)的酯。在典型反应中，在抬高的温度和压力下、在一氧化碳下使用催化量的醋酸钯(II)再加上合适的配体诸如1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁、三苯基膦、三邻甲苯基膦或(R)-、(S)-或外消旋的2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘、合适的C1-C4醇诸如甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇或1-丁醇、和叔胺碱诸如三乙胺、N-乙基二异丙胺或4-甲基吗啉。
式(XVI)化合物可以使用一氧化碳、合适的钯催化剂和合适的碱在含水条件下、通过羟基羰基化作用转化为式(XXII)的酸。在典型操作中，在抬高的温度和压力下在一氧化碳气氛下使用催化量的醋酸钯(II)再加上合适的配体诸如1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁、三苯基膦、三邻甲苯基膦或(R)-、(S)-或外消旋的2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘，碱诸如碱金属氢氧化物如氢氧化钠或叔胺，和水，可选地再加上合适的可与水混溶的溶剂诸如甲醇、乙醇、1-丙醇、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺或异丙醇。
式(XVI)化合物可以使用一氧化碳、式(III)的胺、合适的钯催化剂和合适的溶剂、可选地在合适的碱的存在下、通过氨基羰基化作用转化为式(XXI)化合物。在典型操作中，在一氧化碳气氛下在抬高的温度和压力下使用催化量的醋酸钯(II)再加上合适的配体诸如1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁、三苯基膦、三邻甲苯基膦或(R)-、(S)-或外消旋的2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘，溶剂诸如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、1，2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、N-甲基-2-吡咯烷酮、叔丁基甲基醚或二异丙基醚，叔胺碱诸如三乙胺、N-乙基二异丙胺或4-甲基吗啉。
4、所有式(I)化合物都可以通过式(XXV)化合物 其中R17是H或合适的成酯基团诸如C1-C4烷基或苄基，与式(III)的胺的反应来制备，且当R17是H时，反应在合适的肽偶联剂的存在下、在常规条件下进行。在典型操作中，可选地在合适的溶剂诸如1，2-二甲氧基乙烷或2-甲氧基乙醚的存在下、在抬高的温度例如60-120℃下、和可选地在压力下将试剂在一起加热。
式(XXV)化合物可以如方案4所示加以制备。
方案4 其中R17是合适的成酯基团诸如C1-C4烷基或苄基，而R11、R12和R13是如前文中对式(XXVIII)化合物所定义的合适的保护基。
在典型操作中，将式(XXIII)的腈在碱性条件下转化为式(XXVII)的酯，例如使用C1-C4醇钠或钾诸如甲醇钠或钾或乙醇钠或钾，在相应的C1-C4链烷醇诸如甲醇或乙醇中，在从室温至溶剂的回流温度下进行，接着用合适的酸诸如含水盐酸处理。
式(XXVII)的酯可以在与用于将式(XIII)化合物转化为式(XII)化合物的那些类似的条件下通过与式(XXVIII)化合物的反应而转化为式(XXVI)化合物。
式(XXVI)化合物可以在与用于将式(XII)化合物转化为式(I)化合物的那些类似的条件下转化为式(XXV)化合物，诸如当R11、R12和R13各自为乙酰基时通过使用碳酸钠在甲醇中进行。式(XXV)(R17＝H)的酸可以通过常规操作从相应的酯制备。
上述所有反应和在前述方法中所用的新颖原料的制备都是常规的，有关它们的实施或制备的适宜试剂和反应条件以及用于分离所需产物的操作对于本领域技术人员来说在参照了在先文献和关于此的实施例和制备例后将是众所周知的。特别是，合适的保护和去保护方法是本领域中众所周知的，例如Greene等在“有机合成中的保护基”，第三版，John Wiley & Sons Ltd.中描述的。
式(I)化合物的可药用盐可以容易地通过将式(I)化合物的溶液酌情与所需的酸或碱混合在一起来制备。盐可以从溶液中沉淀出来并通过过滤收集，或者可以通过蒸发溶剂来回收。
式(I)化合物的抗炎性能通过指示A2a受体激动剂活性的它们抑制嗜中性白细胞功能的能力来说明。这通过测定化合物在测量由fMLP活化的嗜中性白细胞产生的超氧化物的测定中的概况来评估。使用葡聚糖沉积作用从人外周血分离出嗜中性白细胞，然后通过Ficoll-Hypaque溶液离心。粒细胞颗粒中的任何污染性红细胞通过用冰冷的蒸馏水裂解而除去。在起动浓度的细胞松弛素B的存在下通过fMLP诱导从嗜中性白细胞产生超氧化物。在测定中加入腺苷脱氨酶以除去可能会抑制超氧化物产生的任何内源性产生的腺苷。化合物对fMLP-诱导的反应的作用从测定缓冲液中细胞色素C的减少来加以比色监测。化合物的效能利用与对fMLP的对照反应相比产生50％抑制(IC50)的浓度来评定。
式(I)化合物可以单独给药，但通常将与根据预定的给药途径和标准药物实践所选定的合适的药物赋形剂、稀释剂或载体混合在一起给药。
例如，式(I)化合物可以片剂、胶囊剂、卵形剂、酏剂、溶液或悬浮液等形式口服、经颊或舌下给药，这些制剂中可含有调味剂或着色剂，用于立即-、延迟-、持续-、脉冲-或控释应用。
这类片剂可含有赋形剂诸如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙和甘氨酸，崩解剂诸如淀粉(优选玉米、马铃著或木薯淀粉)、淀粉乙醇酸钠、交联羧甲纤维素钠和某些复合硅酸盐，和制粒粘合剂诸如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，可以包括润滑剂诸如硬脂酸镁、硬脂酸、二十二烷酸甘油酯和滑石。
类似形式的固体组合物还可以作为填料用于明胶胶囊剂。在这点上优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、乳糖或高分子量聚乙二醇。对于含水悬浮液和/或酏剂，式(I)化合物可以与各种甜味剂或调味剂、着色物质或染料、乳化剂和/或悬浮剂和稀释剂诸如水、乙醇、丙二醇或甘油及其结合物等结合。
式(I)化合物还可以胃肠外给药，例如静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内、颅内、肌内或皮下给药，或者它们可以利用输液技术给药。它们最好以无菌水溶液的形式使用，所述无菌水溶液可含有其他物质，例如使得该溶液与血液等渗的足够的盐或葡萄糖。如果需要，水溶液应当适当地缓冲(优选缓冲至pH3-9)。合适的胃肠外制剂在无菌条件下的制备可容易地通过本领域技术人员熟知的标准制药技术完成。
关于对病人的口服和胃肠外给药，式(I)化合物的每日剂量水平通常将是0.01-100mg/kg，优选0.1-100mg/kg(以单剂或均分剂量给药)。
因此，式(I)化合物的片剂或胶囊剂可含有用于酌情每次单片(粒)或2或多片(粒)给药的5-500mg活性化合物。无论如何医师将决定实际的剂量，这将是对于任何个体患者来说最合适的，并且将根据特定患者的年龄、体重和反应等变化。上述剂量是一般情况下的范例。当然，在个别情况下，可能需要更高或更低的剂量范围，这些都在本发明的范围内。
式(I)化合物还可以鼻内给药或通过吸入给药，并以干燥粉末吸入剂或气溶胶喷雾剂的形式从加压容器、泵、喷雾器或雾化器中方便地释放，同时使用或不使用合适的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷烃诸如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134A[商标])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[商标])、二氧化碳或其他合适的气体。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可以通过加上一个能定量释放药物的阀来确定。加压容器、泵、喷雾器或雾化器可含有活性化合物的溶液或悬浮液，例如使用乙醇和推进剂的混合物作为溶剂，另外还可含有润滑剂例如脱水山梨糖醇三油酸酯。用于吸入器或吹入器中的胶囊和药筒(例如由明胶制成的)可配制成含有式(I)化合物和合适的粉末基质诸如乳糖或淀粉的粉末混合物。
气溶胶或干燥粉末制剂优选配制成使得每一计量好的剂量或“一次喷量”含有用于释放给病人的20-4000μg式(I)化合物。用气溶胶给药的每日总剂量将在从20μg至20mg的范围内，它们可以以一剂给药，或者更通常是在整个一天中分多剂给药。
另一方面，式(I)化合物可以栓剂或阴道环的形式给药，或者它们可以洗液、溶液、膏霜、软膏或扑粉的形式局部应用。式(I)化合物还可以经皮给药，例如通过使用皮肤贴敷剂。
至于局部应用于皮肤，式(I)化合物可以配制成含有活性化合物的合适的软膏剂，所述活性化合物悬浮或溶解于例如一种或多种下列物质的混合物中矿物油、液体矿脂、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。另一方面，它们可以配制成合适的洗液或膏霜，悬浮或溶解于例如一种或多种下列物质的混合物中矿物油、脱水山梨糖醇一硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
式(I)化合物还可以与环糊精结合使用。环糊精已知能与药物分子形成包埋和非包埋复合物。药物-环糊精复合物的形成可以改变药物分子的溶解度、溶解速率、生物利用度和/或稳定性。药物-环糊精复合物一般可用于大多数剂型和给药途径。作为与药物直接配合的一种可供替代的选择，环糊精也可以用作辅助添加剂，例如用作载体、稀释剂或增溶剂。α-、β-和γ-环糊精是最常用的，WO-A-91/11172、WO-A-94/02518和WO-A-98/55148中描述了合适的例子。
应当理解本文中提到的所有治疗包括治愈性的、治标性的和预防性的治疗。
于是，本发明提供了
(i)式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物；(ii)式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物的制备方法；(iii)一种药物组合物，它包括式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物，以及可药用赋形剂、稀释剂或载体；(iv)用作药物的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或组合物；(v)式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或组合物在制备具有A2a受体激动剂活性的药物中的用途；(vi)式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或组合物在制备抗炎剂中的用途；(vii)式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或组合物在制备用于治疗呼吸疾病的药物中的用途；(viii)如(vii)所述的用途，其中疾病选自下列成员成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、囊纤维变性、哮喘、肺气肿、支气管扩张、慢性窦炎和鼻炎；(ix)式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或组合物在制备用于治疗浓毒性休克、男性勃起机能障碍、高血压、中风、癫痫、大脑局部缺血、外周血管疾病、局部缺血后再灌注损伤、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、皮炎、变应性皮炎、湿疹、溃疡性结膜炎、节段性回肠炎、炎性肠疾病、幽门螺杆菌性胃炎、非幽门螺杆菌性胃炎、非类固醇性抗炎药诱导的对胃肠道的损害或精神病、或者用于伤口愈合的药物中的用途；(x)用A2a受体激动剂治疗哺乳动物包括人的方法，包括用有效量的式(I)化合物或用其可药用盐、溶剂化物或组合物治疗所述哺乳动物；(xi)治疗哺乳动物包括人的炎性疾病的方法，包括用有效量的式(I)化合物或用其可药用盐、溶剂化物或组合物治疗所述哺乳动物；(xii)治疗哺乳动物包括人的呼吸疾病的方法，包括用有效量的式(I)化合物或用其可药用盐、溶剂化物或组合物治疗所述哺乳动物；(xiii)如(xii)所述的方法，其中疾病选自下列成员成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、囊纤维变性、哮喘、肺气肿、支气管扩张、慢性窦炎和鼻炎；(xiv)治疗哺乳动物包括人的浓毒性休克、男性勃起机能障碍、高血压、中风、癫痫、大脑局部缺血、外周血管疾病、局部缺血后再灌注损伤、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、皮炎、变应性皮炎、湿疹、溃疡性结膜炎、节段性回肠炎、炎性肠疾病、幽门螺杆菌性胃炎、非幽门螺杆菌性胃炎、非类固醇性抗炎药诱导的对胃肠道的损害或精神病、或者治疗伤口愈合的方法，包括用有效量的式(I)化合物或用其可药用盐、溶剂化物或组合物治疗所述哺乳动物；和(xv)本文中公开的某些新颖的中间体。
以下实施例说明了式(I)化合物的制备实施例19-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺 将(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-碘-9H-嘌呤-9-基}-5-(羟基甲基)四氢-3，4-呋喃二醇(5g，8.7mmol)(制备例2)、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)(与二氯甲烷的1∶1复合物)(0.7g，0.9mmol)和1-(2-氨基乙基)哌啶(3.4g，26.5mmol)的无水四氢呋喃溶液(250ml)在60℃下、在一氧化碳气氛下在345kPa(50psi)下在密封容器中加热24小时。将该混合物冷却，通过Arbocel(商标)垫过滤，滤液用四氢呋喃(150ml)和乙酸乙酯(400ml)稀释。所得溶液用水(3×300ml)洗涤，有机相用2M盐酸水溶液(50ml)萃取。酸性水相用乙酸乙酯(20ml)洗涤，然后加入0.88氨水溶液将pH调节至＞7。加入乙酸乙酯(100ml)，将该混合物搅拌10分钟，之后形成白色固体。将该固体过滤，顺序用水和乙酸乙酯洗涤并在70℃下减压干燥得到标题化合物，为白色固体(2.8g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.50(1H，br s)，8.35(1H，s)，7.35-7.20(10H，m)，5.95(1H，d)，5.90(1H，br s)，4.70-4.60(2H，m)，4.40-4.30(3H，m)，4.20(1H，m)，4.10-4.00(2H，m)，3.50-3.40(2H，m)，2.55-2.45(2H，m)，2.30(4H，br s)，1.40-1.20(6H，m).LRMS(thermospray)m/z[MH+]602AnalysisFound C，63.61；H，6.51；N，16.26％；C32H39N7O5requires C，63.88；H，6.53；N，16.30％实施例29-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-N-苯乙基-9H-嘌呤-2-甲酰胺 将9-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-(羟基甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-N-苯乙基-9H-嘌呤-2-甲酰胺(0.58g，0.91mmol)(制备例7)和甲酸(0.5ml)在乙酸和水的混合物(1∶1，以体积计，25ml)中的溶液在回流下加热1小时。然后将该混合物冷却并用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH8。将所得沉淀滤出得到粗产物。该固体用柱色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水(90∶10∶1.5，以体积计)溶剂系统洗脱得到固体，其用乙醚研制，过滤并干燥得到标题化合物，为固体(186mg)。1H-NMR(300MHz，CDCl3+DMSO-d6)δ7.70-7.92(2H，m)，6.90-7.21(15H，m)，6.23(1H br s)，5.76(1H，br s)，5.36-5.63(1H br s)，4.82(2H，m)，4.18-4.38(3H，m)，4.14(1H，s)，3.90-4.13(2H，br s)，3.82(1H，d)，3.66(1H，d)，3.56(2H，q)，2.76(2H，t).LRMS(thermospray)m/z[MH+]595AnalysisFound C，66.11；H，5.82；N，14.01％；C33H34N6O5.0.25H2O requiresC，66.16；H，5.76；N，14.03％实施例39-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-N-[2-(4-异丙基-1-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺 将9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-羧酸甲酯(制备例18)(92mg，0.18mmol)和2-(4-异丙基-1-哌啶基)乙胺(制备例20)(100mg，0.6mmol)的混合物在120℃下在氮气氛下加热75分钟。使该反应混合物冷却至室温并加入乙醚(2ml)使沉淀出粗产物。将溶剂轻轻倒出，所得胶状物然后用乙酸乙酯(2ml)研制。将所得白色固体滤出，干燥后得到标题化合物(59mg)。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ8.40(1H，br s)，7.40-7.10(10H，m)，6.05(1H，d)，4.60(1H，m)，4.50-4.30(4H，m)，4.15(1H，m)；3.90，3.80(2H，AB system)，3.60(2H，m)，3.00(2H，m)，2.60(2H，m)，2.05(2H，m)，1.65(2H，m)，1.40-1.20(3H，m)，1.05(1H，m)，0.90(6H，d).LRMS(thermospray)m/z[MH+]644实施例49-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-N-[3-(1-吡咯烷基)丙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺 将9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-羧酸甲酯(制备例18)(92mg，0.18mmol)和N-(3-氨基丙基)吡咯烷(0.25ml，1.95mmol)的混合物在120℃下在氮气氛下加热75分钟。使该反应混合物冷却至室温并加入乙醚(2ml)使沉淀出粗产物。将溶剂轻轻倒出，所得胶状物通过柱色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷∶甲醇(80∶20，以体积计)洗脱。用乙醚研制得到标题化合物，为白色固体(34mg)。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ8.40(1H，br s)，7.40-7.05(10H，m)，6.05(1H，d)，4.60(1H，m)，4.50-4.30(4H，m)，4.15(1H，m)；3.90，3.80(2H，AB system).3.50(2H，m)，2.60(6H，m)，1.90-1.80(6H，m).LRMS(thermospray)m/z[MH+]602实施例59-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺 将9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-羧酸甲酯(制备例18)(92mg，0.18mmol)和N-(2-氨基乙基)吗啉(0.25ml，1.9mmol)的混合物在120℃下在氮气氛下加热75分钟。使该反应混合物冷却至室温并加入乙醚(2ml)使沉淀出标题化合物，为白色固体，将其过滤并干燥(68mg)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.50(1H，br s)，8.40(1H，s)，7.40-7.20(10H，m)，6.00(2H，m)，4.65-4.60(2H，m)，4.40-4.20(4H，m)，4.15(2H，m)；3.60-3.40(6H，m)，2.60-2.50(3H，m)，2.40-2.35(4H，m).LRMS(thermospray)m/z[MH+]604实施例6
9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-N-(2-吡啶基甲基)-9H-嘌呤-2-甲酰胺 将9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-羧酸甲酯(制备例18)(92mg，0.18mmol)和2-(氨基甲基)吡啶(0.25ml，2.4mmol)的混合物在120℃下在氮气氛下加热75分钟。使该反应混合物冷却至室温并加入乙醚(2ml)使沉淀出粗产物。将溶剂轻轻倒出，所得胶状物然后用乙酸乙酯(2ml)研制。将所得白色固体滤出并干燥得到标题化合物(73mg).1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.15(1H，m)，8.50-8.40(2H，m)，8.05(1H，m)，7.80(1H，m)，7.40-7.10(12H，m)，5.95(1H，d)，5.45(1H，br s)，5.20(1H，br s)，5.10(1H，br s)，4.70-4.50(4H，m)，4.30(2H，m)，4.20(1 H，m)；3.95(1H，m)，3.70-3.50(2H，m).LRMS(thermospray)m/z[MH+]582实施例79-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺 将9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-羧酸甲酯(制备例18)(92mg，0.18mmol)和2-(2-氨基乙基)吡啶(0.25ml，2.1mmol)的混合物在120℃下在氮气氛下加热75分钟。使该反应混合物冷却至室温并加入乙醚(2ml)使沉淀出粗产物。将溶剂轻轻倒出，所得胶状物通过柱色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5，以体积计)洗脱。用乙醚研制得到标题化合物，为白色固体(49mg)。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ8.40(2H，m)，7.70(1H，m)，7.40-7.10(12H，m)，6.05(1H，d)，4.60(1H，m)，4.45(1H，m)，4.35(3H，m)，4.15(1H，m)，3.95-3.70(4H，m)，3.10(2H，m).LRMS(thermospray)m/z[MH+]596实施例89-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺 将9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-羧酸甲酯(制备例18)(92mg，0.18mmol)和N，N-二甲基乙二胺(0.25ml，2.3mmol)的混合物在120℃下在氮气氛下加热75分钟。使该反应混合物冷却至室温并加入乙醚(2ml)使沉淀出粗产物。将溶剂轻轻倒出，所得胶状物通过柱色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(90∶10∶1，以体积计)洗脱。用乙醚研制得到标题化合物，为白色固体(51mg)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(1H，br s)，8.20(1H，s)，7.30-7.15(10H，m)，6.05(1H，br s)，5.90(1H，m)，4.70(1H，m)，4.60(1H，m)，4.40-4.30(3H，m)，4.20(1H，m)；4.00(2H，m)，3.40(2H，m)，2.50(2H，m)，2.15(6H，s).LRMS(thermospray)m/z[MH+]562实施例99-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺 在冰中冷却的同时经过45分钟向搅拌中的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-2-甲酰胺(假定为310g，0.426摩尔)(制备例24)和1，2-二甲氧基乙烷(1600ml)的溶液中加入5M氢氧化钠水溶液(640ml，3.2摩尔)。所得混合物在室温下搅拌3小时，然后使各层分离。搅拌后的有机相然后在冷却的同时用去离子水(1800ml)稀释。完全加入后，将所得混合物加热至50-55℃，于是开始结晶。经过50分钟向该经过加热和搅拌的悬浮液中加入另外的去离子水(1800ml)。一旦加入完成，就经过45分钟将所得浆液冷却至10℃，然后通过过滤收集所得固体。该固体用1，2-二甲氧基乙烷(400ml)和去离子水(800ml)的溶液洗涤，然后在55℃下减压干燥得到粗的标题化合物，为棕色固体(203g)。
将该物质与用在类似条件下进行的操作得到的物质混合，并以下列方式纯化。向粗的标题化合物(398g，0.661摩尔)在异丙醇(7050ml)中的悬浮液中加入去离子水(1760ml)，将所得混合物搅拌并加热直到获得澄清溶液。过滤该溶液，然后将滤液在氮气下在大气压下蒸馏并定期加入过滤后的异丙醇以维持蒸馏体积。经过蒸馏后，共收集了29100ml馏出液，并总共加入了26100ml过滤后的异丙醇。到蒸馏结束时，利用Karl-Fischer分析测得馏出液中存在的水的量＜0.5％重量。然后在搅拌的同时使该混合物经过3.5小时冷却至40℃，在此期间出现结晶。将所得浆液在室温下搅拌12.5小时，然后在冰浴中经过5.5小时冷却至2℃。固体通过过滤收集，滤饼用冷却了的、经过过滤的异丙醇(2×1500ml)洗涤。将滤饼在60℃下减压干燥得到标题化合物，为淡米黄色固体(306g)，m.p.182℃。
LRMS(正大气压化学电离)m/z[MH+]602。1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.50(1H，br t)，8.40(1H，s)，8.00(1H，br t)，7.35(4H，d)，7.26(4H，t)，7.15(2H，t)，5.91(1H，d)，5.39(1H，d)，5.14(1H，d)，5.06(1H，t)，4.64-4.50(2H，m)，4.28-4.18(2H，m)，4.18-4.10(1H，m)，3.96-3.90(1H，m)，3.70-3.61(1H，m)，3.60-3.50(1H，m)，3.46-3.37(2H，m)，2.50-2.44(2H，m，partly obscured by DMSO peak)，2.40-2.32(4H，m)，1.46-1.38(4H，m)，1.36-1.28(2H，m).[α]D25(c＝0.1 in methanol)-30°以下制备例描述了在前述实施例中所用的某些中间体的制备。
制备例1(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-{6-[2，2-二苯基乙基)氨基]-2-碘-9H-嘌呤-9-基}四氢-3-呋喃基乙酸酯 将(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-(6-氯-2-碘-9H-嘌呤-9-基)四氢-3-呋喃基乙酸酯(《医药化学杂志》35，248，(1992))(15.2g，28.2mmol)、2，2-二苯基乙胺(6.1g，30.9mmol)、三乙胺(11.4g，112.8mmol)和乙腈(200ml)的混合物在室温下在氮气氛下搅拌24小时，接着在回流下加热90分钟。减压除去溶剂，使残余物在二氯甲烷(500ml)和水(200ml)之间分配。将有机相分离，减压除去溶剂得到标题化合物，为淡黄色泡沫(18.8g)。1H-NMR(CDCl3)δ7.70(1H，s)，7.20-7.39(10H，m)，6.11(1H，d)，5.75(2H，t)，5.61(1H，m)，4.20-4.48(6H，m)，2.19(3H，s)，2.13(3H，s)，2.09(3H，s).
制备例2(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-碘-9H-嘌呤-9-基}-5-(羟基甲基)四氢-3，4-呋喃二醇 将(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-{6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-碘-9H-嘌呤-9-基}四氢-3-呋喃基乙酸酯(1.7g，2.43mmol)(制备例1)溶于10∶1(以体积计)的甲醇∶水(88ml)。加入碳酸钠固体(1.5g，14.1mmol)，该混合物在室温下搅拌90分钟，然后减压蒸发除去甲醇。残余的水溶液用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(150ml)萃取。有机相顺序用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体(1.4g)。1H-NMR(CDCl3)δ7.58(1H，s)，7.19-7.37(10H，m)，5.95(1H，br d)，5.69(1H，br d)，5.00(1H，q)，4.50-4.62(1H，br)，4.20-4.40(3H，m)，3.90-4.05(1H，m)，3.75(1H，t).
制备例3
9-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3.4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]-6-氯-2-(三丁基甲锡烷基)-9H-嘌呤 将2，2，6，6-四甲基哌啶(17.6g，125mmol)的干燥四氢呋喃溶液(350ml)在氮气氛下冷却至-50℃，并用正丁基锂(78ml，1.6M己烷溶液，125mmol)处理15分钟以上。然后将该反应混合物冷却至-70℃，并在保持温度低于-70℃的同时滴加9-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]-6-氯-9H-嘌呤(《生物有机与医药化学快报》8，695-698，(1998))(11.0g，25mmol)的干燥四氢呋喃溶液(150ml)。将该反应混合物搅拌30分钟。然后向反应物中加入三正丁基氯化锡(40.7g，125mmol)，将该混合物在-70℃下搅拌30分钟。向该反应物中加入氯化铵的饱和水溶液(100ml)，然后使其升至0℃。加入碳酸氢钠的饱和水溶液(150ml)，该混合物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并后的有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，用从己烷∶乙酸乙酯(95∶5，以体积计)逐渐变化至己烷∶乙酸乙酯(80∶20，以体积计)的梯度系统洗脱，得到标题化合物(13.0g)。1H-NMR(CDCl3)δ8.24(1H，s)，6.24(1H，d)，5.35(1H，dd)，4.93(1H，dd)，4.42(1H，m)，3.84(1H，dd)，3.77(1H，dd)，1.50-1.70(9H，m)，1.10-1.45(15H，m)，0.90(9H，t)，0.84(9H，s)，0.00(6H，s).LRMS(thermospray)m/z [MH+]732
制备例49-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]-N-(2，2-二苯基乙基)-2-(三丁基甲锡烷基)-9H-嘌呤-6-胺 将9-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]-6-氯-2-(三丁基甲锡烷基)-9H-嘌呤(12.0g，16.4mmol)(制备例3)、2，2-二苯基乙胺(3.56g，18.0mmol)、三乙胺(3.30g，33.0mmol)和乙腈(50ml)的混合物在80℃下加热18小时。然后加入另外的2，2-二苯基乙胺(0.75g，3.8mmol)并继续加热5小时。将该混合物冷却，倒入水中并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并后的有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，用从己烷∶乙酸乙酯(4∶1，以体积计)逐渐变化至己烷∶乙酸乙酯(2∶1，以体积计)的梯度系统洗脱，得到标题化合物，为油状物(10.3g)。1H-NMR(CDCl3)δ7.74(1H，s)，7.14-7.37(10H，m)，6.10(1H，d)，5.52-5.62(2H，m)，5.00(1H，dd)，4.44(1H，t)，4.25-4.38(3H，m)，3.78(1H，dd)，3.72(1H，dd)，1.48-1.78(9H，m)，1.30-1.44(9H，m)，1.17(6H，t)，0.88(9H，t)，0.82(9H，s)，-0.06(6H，s).LRMS(thermospray)m/z[MH+]891
制备例59-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]-N-(2，2-二苯基乙基)-2-碘-9H-嘌呤-6-胺 将9-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]-N-(2，2-二苯基乙基)-2-(三丁基甲锡烷基)-9H-嘌呤-6-胺(1.0g，1.12mmol)(制备例4)、碘(0.43g，1.68mmol)和四氢呋喃(30ml)的混合物在50℃下搅拌30分钟。将该混合物冷却，溶于乙酸乙酯并顺序用饱和硫代硫酸钠水溶液和水洗涤。将有机相分离，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，用从己烷逐渐变化至己烷∶乙酸乙酯(50∶50，以体积计)的梯度系统洗脱，得到标题化合物(1.05g)。1H-NMR(CDCl3)δ7.77(1H，br s)，7.16-7.36(10H，m)，6.06(1H，br s)，5.72(1H，br s)，5.20(1H，dd)，4.96(1H，dd)，4.15-4.42(4H，m)，3.84(1H，dd)，3.78(1H，dd)，1.62(3H，s)，1.38(3H，s)，0.86(9H，s)，0.02(6H，s).LRMS(thermospray)m/z[MH+]728制备例69-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-N-苯乙基-9H-嘌呤-2-甲酰胺 将9-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]-N-(2，2-二苯基乙基)-2-碘-9H-嘌呤-6-胺(1.0g，1.37mmol)(制备例5)、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)(与二氯甲烷的1∶1复合物)(0.1g，0.14mmol)、苯乙基胺(0.5g，4.1mmol)和四氢呋喃(30ml)的混合物在60℃下在一氧化碳气氛下在345kPa(50psi)下在密封容器中加热18小时。使该混合物冷却并减压除去溶剂。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，用从己烷∶乙酸乙酯(2∶1，以体积计)逐渐变化至己烷∶乙酸乙酯(1∶1，以体积计)的梯度系统洗脱，得到标题化合物，为泡沫(0.72g)。1H-NMR(CDCl3)δ7.90-8.10(2H，m)，7.10-7.40(15H，m)，6.26(1H，d)，5.78(1H，m)，5.14(1H m)，4.97(1H，m)，4.10-4.44(4H，m)，3.88(1H，dd)，3.82(1H，dd)，3.73(2H，q)，2.94(2H，t)，1.62(3H，s)，1.38(3H，s)，0.84(9H，s)，0.02(6H，s).LRMS(thermospray)m/z[MH+]749制备例79-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-(羟基甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-N-苯乙基-9H-嘌呤-2-甲酰胺 9-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-N-苯乙基-9H-嘌呤-2-甲酰胺(0.72g，0.96mmot)(制备例6)的乙腈溶液(10ml)用四-正丁基氟化铵(1.44ml，1M四氢呋喃溶液，1.4mmol)处理，所得混合物在室温下搅拌1小时。然后让该溶液在乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和水溶液之间分配。将有机相分离，水相再次用乙酸乙酯萃取。合并后的有机相然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压除去溶剂。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，用从二氯甲烷逐渐变化至二氯甲烷∶甲醇(95∶5，以体积计)的梯度系统洗脱，得到标题化合物，为米白色泡沫(580mg)。1H-NMR(CDCl3)δ7.92(1H，t)，7.77(1H，s)，7.02-7.40(15H，m)，5.94(1H，brs)，5.70-5.85(2H，m)，5.18-5.36(2H，m)，4.52(1H，s)，3.96-4.38(4H，m)，3.58-3.92(3H，m)，2.92(2H，t)，1.64(3H，s)，1.37(3H，s).LRMS(thermospray)m/z[MH+]635制备例82，6-二氯-(9-四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤 将2，6-二氯-9H-嘌呤(20g，0.11mol)和4-甲苯磺酸一水合物(0.2g)溶于乙酸乙酯(300ml)，将该混合物加热至50℃并经过30分钟缓慢加入2，3-二氢吡喃(12.6ml，0.14mol)的乙酸乙酯溶液(50ml)。将该反应混合物冷却至室温，加入水(100ml)并通过加入饱和碳酸氢钠水溶液将该溶液的pH调节至7。将有机层分离，顺序用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。残余物与戊烷共沸两次得到稍微不纯的标题化合物，为白色固体(30.9g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(1H，s)，5.75(1H，dd)，4.25-4.15(1H，m)，3.85-3.70(1H，m)，2.20-1.60(6H，m).
制备例92-氯-N-(2，2-二苯基乙基)-(9-四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺 2，6-二氯-(9-四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(制备例8)(30.9g，0.11mol)的异丙醇溶液(600ml)用N-乙基-N-异丙基-2-丙胺(47.5ml，0.27mol)和2，2-二苯基乙胺(24.8g，0.13mol)处理，所得混合物在回流下加热3小时。减压除去溶剂，残余物与乙酸乙酯共沸。然后残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，用从乙酸乙酯∶己烷(40∶60，以体积计)逐渐变化至乙酸乙酯∶己烷(60∶40，以体积计)的梯度系统洗脱，得到标题化合物，为泡沫(49.7g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95-7.75(1H，br s)，7.35-7.15(10H，m)，5.80-5.70(1H，br s)，5.65(1H，d)，4.35(1H，m)，4.30-4.18(1H，br s)，4.10(1H，d)，3.70(1H，t)，2.05-1.95(2H，m)，1.95-1.80(1H，m)，1.80-1.55(3H，m).
制备例10N-(2，2-二苯基乙基)-2-(甲基硫烷基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺 2-氯-N-(2，2-二苯基乙基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(制备例9)(49.7g，0.11mol)和干燥N，N-二甲基甲酰胺(200ml)的溶液用硫代甲醇钠(10g，0.14mol)处理，所得混合物在氮气氛下在100℃下加热90分钟。该混合物在室温下搅拌72小时，并在100℃下再加热2小时。使该反应混合物冷却并用水(1000ml)稀释。所形成的悬浮液用乙醚(2×500ml)萃取。合并后的有机层顺序用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。残余物与乙醚共沸后与戊烷共沸，得到标题化合物，为泡沫(48.9g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(1H，s)，7.20-7.10(10H，m)，5.70-5.55(2H，d)，4.40-4.20(3H，m)，4.20-4.05(1H，m)，3.80-3.65(1H，m)，2.60(3H，s)，2.15-1.90(3H，m)，1.90-1.60(3H，m).
制备例11N-(2，2-二苯基乙基)-2-(甲基磺酰基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺 将Oxone(商标)(过氧一硫酸钾)(44g，71.7mmol)的水溶液(200ml)经过2小时滴加到N-(2，2-二苯基乙基)-2-(甲基硫烷基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(制备例10)(25g，56.2mmol)、碳酸氢钠(20g，238mmol)、丙酮(1000ml)和水(250ml)的溶液中。所得混合物在室温下搅拌24小时，过滤，残余物用丙酮洗涤。通过减压蒸发从滤液中除去丙酮，所得含水残余物用乙酸乙酯萃取，然后用二氯甲烷萃取。合并后的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。残余物用乙醚研制，过滤，用乙醚和戊烷洗涤，然后干燥得到标题化合物，为白色固体(20.32g)。1H-NMR(CDCl3)δ8.00(1H，s)，7.35-7.15(10H，m)，6.05-5.95(1H，br s)，5.75(1H，d)，4.40-4.35(1H，m)，4.35-4.20(2H，br s)，4.15-4.05(1H，m)，3.75(1H，t)，3.30(3H，s)，2.18-2.05(1H，m)，2.05-1.98(1H，m)，1.98-1.80(1H，m)，1.80-1.60(3H，m).
制备例126-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-甲腈 N-(2，2-二苯基乙基)-2-(甲基磺酰基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(制备例11)(20.1g，42.1mmol)和干燥N，N-二甲基甲酰胺(100ml)的溶液用氰化钾(5.5g，84.6mmol)处理，该混合物在氮气氛下在120℃下加热24小时。使该混合物冷却至室温，倒入水(1000ml)中并继续再搅拌1小时。将所得固体缓慢地滤出，并用水洗涤数次。将该固体溶于二氯甲烷，该溶液用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。残余物与乙醚共沸(两次)得到标题化合物，为油状物(17g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(1H，s)，7.40-7.20(10H，m)，6.00-5.75(1H，br s)，5.70(1H，d)，4.40-4.20(3H，m)，4.20-4.10(1H，m)，3.80-3.70(1H，m)，2.20-1.90(3H，m)，1.90-1.60(3H，m).
制备例136-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-甲腈
将2-氯-N-(2，2-二苯基乙基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(制备例9)(1.0g，2.31mmol)、氰化锌(0.162g，1.38mmol)、三乙胺(0.28g，2.77mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(0.133g，0.12mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(3ml)的溶液在氮气氛下在100℃下加热6小时。使该反应混合物冷却并在乙酸乙酯(100ml)和2M氢氧化钠水溶液(100ml)之间分配。将有机层分离，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发。所得6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-甲腈和6-[(2，2二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲腈(例如参见制备例15)的1∶1混合物通过柱色谱法在硅胶上分离，用从乙酸乙酯∶己烷(40∶60，以体积计)逐渐变化至乙酸乙酯∶己烷(60∶40，以体积计)的梯度系统洗脱得到标题化合物，为白色固体(0.4g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(1H，s)，7.40-7.20(10H，m)，6.00-5.75(1H，br s)，5.70(1H，d)，4.40-4.20(3H，m)，4.20-4.10(1H，m)，3.80