合成的吡喃葡萄糖脂佐剂制作方法

史蒂文·G·里德, 达瑞克·卡特

2012年5月30日

2010年6月4日

2009年6月5日

传染性疾病研究院

A61K31/715GK102481312SQ201080034214

佐剂 吡喃 葡萄糖 合成

1.具有如下结构(I)的GLA化合物或其药物可接受的盐2.如权利要求1所述的GLA化合物，其中L5和L6均为-0-，L7、L8、L9和Lltl各自为-C(=0)-，且所述GLA化合物具有如下式(II)3.如权利要求2所述的GLA化合物，其中礼、民、1 5和&各自为Cx烃基，其中χ为常量且选自8至13的整数，并且&和R4均为Cx_2烃基，并且所述GLA化合物具有如下式(III)4.如权利要求3所述的GLA化合物，其中χ选自10至12的整数5.如权利要求4所述的GLA化合物，其中χ为11，并且所述GLA化合物具有如下结构 (IV)6.如权利要求2所述的GLA化合物，其中Y1为-OP( = 0) (OH)2,并且、Y3和Y4各自为-0Η，以及所述GLA化合物具有如下式(V)7.如权利要求2所述的GLA化合物，其中L1和L3均为_0_，并且L2和L4均为-NH-，以及所述GLA化合物具有如下式(VI)8.如权利要求2所述的GLA化合物，其中Y1为-OP(0) (OH)2, Y2^Y3和Y4各自为-OH, L1 和L3均为-0-，并且L2和L4均为-NH-，以及所述GLA化合物具有如下式(VII)9.如权利要求2所述的GLA化合物，其中Y1为-OP(0) (OH)2, Y2^Y3和Y4各自为-OH, L1 和L3均为-O-, L2和L4均为-NH-，礼、R3、R5和&各自为Cx烃基，其中χ为常量且选自8至 13的整数，并且&和R4均为Cx_2烃基，以及所述GLA化合物具有如下式(VIII)10.如权利要求9所述的GLA化合物，其中X为11，并且所述GLA化合物具有如下结构(IX)11.疫苗组合物，其包含与抗原或编码抗原的重组表达载体结合的权利要求1至10中任一权利要求所述的化合物12.如权利要求11所述的疫苗组合物，其中所述重组表达构建体为病毒载体13.如权利要求12所述的疫苗组合物，其中所述病毒载体选自腺病毒载体、腺相关的病毒载体、疱疹病毒载体、慢病毒载体、痘病毒载体以及逆转录病毒载体14.引发或增强个体中抗原特异性免疫反应的方法，所述方法包括向所述个体给予权利要求11所述的疫苗组合物15.药物组合物，其包含权利要求1至10中任一权利要求所述的化合物以及药物可接受的载体或赋形剂16.刺激个体中非特异性免疫反应的方法，其包括向所述个体给予权利要求15所述的药物组合物

本发明涉及药物和疫苗组合物领域更具体地，本文描述的实施方案涉及药物和疫苗组合物，以及相关的预防和治疗方法，其中所述组合物包含如本文所述的吡喃葡萄糖脂佐剂(GLA)相关领域描述高级生物体的免疫系统已被表征为将外源物(或“非己”物)和亲近或“自身”组分区分，这使得外源物引发免疫反应而对“自身”组分忽略或耐受免疫反应传统上被表征为体液反应或细胞介导反应，其中在体液反应中由称为浆细胞的分化型B淋巴细胞产生抗原特异性抗体，在细胞介导反应中不同类型的T淋巴细胞起到通过多种机制清除抗原的作用例如，能识别特异性抗原的CD4+辅助T细胞可以通过释放诸如细胞因子的可溶性介质募集免疫系统的其它细胞来作出应答以参与免疫反应同样，也能识别特异性抗原的CD8+ 细胞毒素T细胞可以通过结合到携带抗原的细胞或微粒并破坏或损伤所述细胞或颗粒来作出应答通常为了在宿主中诱导期望免疫反应的目的，提供多种不同制剂的某些疫苗，这在免疫学领域是已知的通过向宿主给予疫苗来引发特异性免疫反应的几种方法包括用热灭活的或活的诸如病毒、细菌或某些真核病原体的弱毒感染性病原体进行免疫；用能够指导遗传物质表达的无毒性传染物进行免疫，其中所述遗传物质编码免疫反应所针对的一种或多种抗原； 以及用包含从特定病原体中分离的免疫原(诸如蛋白)的亚单位疫苗进行免疫，从而产生针对所述病原体的免疫(参见，例如，Liu，1998 Nature Medicine4(5 suppl.) 515.)对于某些抗原，可有一种或多种类型的理想免疫，这些方法中没有一种对所述理想免疫特别有效，包括开发在免疫学上保护宿主免受人类免疫缺陷病毒或其它感染性病原体、癌症、自体免疫疾病或其它临床病症中的有效疫苗长期认为肠细菌脂多糖(LPQ是免疫系统的有效刺激物，尽管它在佐剂中的用途已经由于其毒性效应而被缩减Ribi等人已经描述了 LPS的无毒衍生物，即通过从还原端葡糖胺中移除核糖类基团和磷酸根而产生的单磷酰脂质A(MPL) (1986，Immunology and lmmunopharmacology of Bacterial Endotoxins (细菌内毒素的免疫学禾口免疫药物学)， Plenum Publ. Corp.，NY,p407_419)MPL的另一种去毒形式是从二糖骨架的3-位去除酰基链而得到的，并且其被称为 3-0-脱酰基单磷酰脂质A(3D-MPL)它可以通过GB 2122204B中教导的方法来纯化和制备，文献GB 2122204B也公开了双磷酰脂质A及其3_0_脱酰基变体的制备例如，已经以具有直径小于0. 2 μ m的小粒度乳剂形式来制备3D-MPL，且其制备方法在W094/21292中公开包含单磷脂酰脂质A和表面活性剂的水性制剂已在W09843670A2中描述可以从细菌源中纯化和加工欲被配制在佐剂组合中的细菌脂多糖衍生佐剂，或可选择地，它们可以是合成的例如，在1986Ribi等人(上述)描述了纯化的单磷酰脂质A， 在GB 2220211和第4，912，094号美国专利中描述了衍生自沙门氏菌属(Salmonella sp.) 的3-0-脱酰基单磷酰脂质A或3-0-脱酰基双磷酰脂质A已经描述了 3D-MPL和β (1-6) 二糖葡糖胺以及其它纯化的和合成的脂多糖类(W0 98/01139;第6，005，099号美国专利和 EP 0 729 473Bl，Hilgers等人，1986 Int. Arch. Allergy Immunol. ,79(4) 392-6 ；Hilgers 等人，1987，Immunology, 60(1) ；141-6;以及 EP 0 549 074 Bi)3D-MPL 和来自智利皂荚树(Quillaja Saponaria Molina)树皮的皂苷佐剂的组合在EP 0 761 231 B中描述WO 95/17210公开了佐剂乳剂体系，其基于由免疫刺激物QS21配制的鲨烯、α -生育酚和聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(TWEEN -80)，并且任选地包括3D-MPL尽管易得到这种组合，但使用来自天然产物的佐剂伴随着高生产成本、批间不一致性、大规模生产有关的困难，以及在任何给定制剂的组合构成中存在杂质的不确定性因此，对改良的疫苗存在需要，特别是对有益地包含高纯度、化学限定的佐剂组分的疫苗存在需要，所述疫苗表现出批间一致性且可以在工业规模上有效地制备而不引入不期望或结构不确定的污染物本发明提供了这种疫苗的组合物和方法，并提供了其它相关的优势发明简述本发明在若干方面涉及化合物、组合物以及方法，其有利地应用某些合成的吡喃葡萄糖脂佐剂(GLA)作为免疫调节剂或佐剂因此，根据本文所述发明的一个方面，提供具有下式(I)结构的GLA化合物或其药物可接受的盐