专利名称：新型丙二酸衍生物,它们的制备方法,它们作为因子xa活性的抑制剂的用途和含有它们的 ...的制作方法新型丙二酸衍生物，它们的制备方法，它们的用途和含有它们的药物组合物。本发明涉及通式I的化合物， 其中R(1)，R(2)，R(3)，R(4)，R(5)，和R(6)具有下面指定的意义。通式I的化合物是有价值的药理活性化合物。它们显示出强烈的抗血栓形成效果和适合于象血栓栓塞性疾病或再狭窄之类的心血管病症的治疗和预防。它们是血液凝固酶因子Xa的可逆抑制剂，并且一般在存在着所不希望的因子Xa的活性或为了治愈或防止它而需要因子Xa的抑制的情况下来使用。本发明还涉及制备通式I化合物的方法，抑制因子Xa活性和抑制血液凝固的方法，通式I化合物在能够通过因子Xa活性的抑制加以治疗或预防的疾病如血栓栓塞性疾病的治疗和预防中的用途，和涉及通式I化合物在用于此类疾病的药剂的制备中的使用。本发明进一步涉及含有通式I的化合物和一起混合或结合的惰性载体的组合物，尤其是含有通式I的化合物和可药用的载体物质和助剂物质的药物组合物。形成血凝块的能力是为了生存所不可缺少的。然而，在某些疾病状态下，在循环系统中血凝块的形成达到了所不希望的程度并且本身是潜在地导致病理性后果的发病的原因。但仍然不希望在此类疾病状态下完全地抑制该凝固系统，因为危急生命的出血也跟着发生。在此类病症的治疗中，在血液凝固系统中需要介入良好的平衡，而且仍然需要显示出合适的药理活性谱以获得这样的结果的物质。血液凝固是牵涉到逐渐放大系列的酶活化反应的复杂过程，其中血浆酶原顺序地通过有限的蛋白水解来活化。血液凝固级联可以机械地分成内源性的和外源性的途径，它们在凝血因子X的活化时聚合。凝血酶的后续产生通过单个通常的途径来进行(参见反应历程1)。 反应历程1血液凝固级联AVE D-2000/A012给出的证据提示了内源性的途径在血纤维蛋白形成的维持和生长中起重要作用，而外源性的途径是血液凝固的起始阶段中关键的。普遍接受的是，在组织因子(TF)/因子VIIa复合物的形成中自然引发血液凝固。一旦形成，这一复合物通过活化因子IX和X来快速地引发凝固。新产生的活化因子X，即因子Xa，然后与因子Va形成一对一的复合物和与磷脂类形成凝血酶原酶复合物，这利用凝血酶从它的前体凝血酶原的活化而将可溶性纤维蛋白原转化成不溶性血纤维蛋白。随着时间的推移，因子VIIa/组织因子复合物的活性(外源性的途径)受到Kunitz型蛋白酶抑制剂蛋白质，即TFPI的抑制，后者当与因子Xa配合时能够直接抑制因子VIIa/组织因子的蛋白质分解活性。为了维持在受抑制的外部系统存在下该凝固过程，经过内源性的途径的凝血酶媒介的活性来产生附加的因子Xa。因此，凝血酶起着双重的自催化作用，同时媒介它本身的产生和纤维蛋白原转化成血纤维蛋白。凝血酶产生的自催化性质是抵抗不受控制的出血的重要防范并确保，一旦存在给定的临界水平的凝血酶原酶，血液凝固将进行到完成，例如一直到出血的结束为止。因此，最希望开发一种试剂，它抑制凝固而不直接抑制凝血酶，但通过抑制在凝固多步级联中的其它步骤，象因子Xa。在许多临床应用中，非常需要防止血管内血凝块或防血凝治疗。例如，几乎50％的作了总的髋关节置换术的患者将会发展成深静脉血栓形成(DVT)。目前获批准的治疗是固定剂量低分子量肝素(LMWH)和可变剂量肝素。甚至对于这些药物治疗方案，10％-20％的患者会发展DVT和5％-10％会发展出血并发症。需要更好抗凝血剂的另一临床情况涉及进行经腔的冠状血管成形术的患者和在心肌梗塞或绞痛危急时的患者。由施用肝素和阿斯匹林组成的目前普遍接受的治疗与在24小时的程序中6％到8％的突发性血管闭合比率有关。由于肝素的使用而需要输液治疗的出血并发症的比率也是大约7％。而且，即使延迟的闭合是明显的，在该程序结束之后肝素的施用没有多大价值并且是有害的。最广泛使用的血凝固抑制剂是肝素和相关的含硫酸的多糖，LMWH和硫酸肝素。这些分子通过促进凝固过程的自然调节剂(抗凝血酶III)结合于凝血酶和结合于因子Xa来发挥它们的抗凝固效果。肝素的抑制活性主要地针对凝血酶，它比因子Xa失活快了大约100倍。虽然与肝素有关，但是硫酸肝素和LMWH是比凝血酶多少更具效力的Xa抑制剂，活体外的差异是中等的(3-30倍)而活体内的效果是无价值的。水蛭素和水蛭肽是已在临床试验中试验的两种附加的为凝血酶特异的抗凝血剂。然而，抑制凝血酶的这些抗凝血剂也与出血并发症有关。在狒狒和狗体内的临床研究已揭示因子Xa的特异抑制剂可防止血凝固形成，但不产生对于直接的凝血酶抑制剂所观察到的出血副作用。已经报道了因子Xa的几种特异性抑制剂。因子Xa的合成的和蛋白质抑制剂已经得到确认，这些包括，例如，安他心(“ATS”)和壁虱(tick)抗凝血剂肽(“TAP”)。从水蛭(Haementerin officinalis)分离出的ATS含有119个氨基酸和具有对于因子Xa的Ki为0.05nM。从壁虱(Ornithodoros moubata)分离的TAP含有60个氨基酸和具有对于因子Xa的Ki为大约0.5nM。
重组方法生产的ATS和TAP的效力已经在许多动物模型系统中进行了考察。与其它抗凝血剂相比，两种抑制剂都减少出血时间，并且在深静脉血栓形成的促凝血酶原激酶诱导的、结扎的颈静脉模型中防止血凝固。在这一模型中获得的结果与使用目前所选择的药物肝素所获得的结果有关。
皮下ATS也被发现是在弥漫性血管内凝血(DIC)的促凝血酶原激酶诱导的模型中的有效治疗。在产生活化部分凝血活酶时间(aPTT)的临床上可接受的延长(即低于大约两倍延长)的一种水平上，TAP有效地防止由聚酯(“DACRON”)移植的外科置换所引起的“高剪切”动脉血栓形成和“减少流动”。相比而言，标准肝素，甚至在引起aPTT的五倍增加的一些剂量下，不会在移植物内防止血栓形成和减少的流动。aPTT是对凝血酶抑制剂特别敏感的凝固临床试验。
ATS和TAP没有在临床上发展。这两种抑制剂的一个主要缺点是，所需要的重复多剂量的施用导致中和抗体的产生，因此限制了它们的有潜力的临床应用。而且，TAP和ATS的剂量使口服变得不可能，进一步限制了能够从这些药剂受益的患者数目。
具有有用的性能谱的因子Xa的特异抑制剂能够在医药实践中具有显著的实用价值。尤其，在其中目前所选的药物肝素和相关硫酸多糖显得无效或仅仅轻微有效的情况下因子Xa抑制剂却是有效的。
有效的但不会引起所不希望有的副作用的低分子量、为因子Xa所特异的血液凝固抑制剂例如描述在WO-A95/29189中。作为低分子量的、因子Xa特异的血液凝固抑制剂的吲哚衍生物已经描述在WO-A-99/33800中。然而，除了是有效的因子Xa特异性的血液凝固抑制剂外，希望该抑制剂还具有附加的药理学性质，例如良好的口服途径生物利用率，在血浆和肝脏中的高稳定性和/或对不希望受抑制的其它丝氨酸蛋白酶如凝血酶的高选择性。因此仍然需要有效的并且也具有以上优点的其它低分子量的因子Xa特异性的血液凝固抑制剂。是合适的因子Xa抑制剂的芳基链烷酰基和丙二酸衍生物已经在欧洲申请No.99100001，99100002，99119537和99119538中提示。
本发明还通过提供通式I的新型化合物来满足以上需要，该化合物显示出因子Xa抑制活性并且是抑制不希望有的血液凝固和血栓形成的理想药剂。
因此，本发明的主题是通式I的化合物， 其中R(1)是氢，(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-链烯基，(C6-C10)-芳基，(C6-C10)-芳基(C1-C4)-烷基，其中在芳基烷基中的芳基是未被取代的或被R(17)取代；R(2)是氢或(C1-C4)-烷基；R(3)是可被R(7)取代的(C6-C10)-芳基；R(4)是氢或(C1-C4)-烷基；R(5)是(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-环烷基，(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基，(C6-C10)-芳基，(C6-C10)-芳基(C1-C4)-烷基，其中在芳基烷基中的芳基是未被取代的或被残基R(20)取代，和其中烷基是未被取代的或被残基R(21)取代；或R(4)和R(5)一起形成通式II的残基 R(6)是NR(8)R(9)或OR(22)；R(7)是R(17)或R(20)；R(8)是氢；(C1-C4)-烷基，其中烷基是未被取代的或被残基R(20)取代；杂芳基-(C1-C4)-烷基；(C6-C10)-芳基(C1-C4)-烷基，其中芳基是未被取代的或被残基R(17)取代；R(9)是(C6-C10)-芳基(C1-C4)-烷基， 或 R(10)是NR(12)R(13)，OR(14)，或 R(12)是氢或(C1-C4)-烷基；R(13)是氢，(C6-C10)-芳基(C1-C4)-烷基，或(C1-C4)-烷基；R(14)是氢，(C1-C4)-烷基，(C2-C4)-链烯基或(C6-C10)-芳基(C1-C4)-烷基；R(15)是(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基；R(16)是R(20)；R(17)是-C(＝N-R(18))-N(R(19))2；R(18)是氢，羟基，或氨基保护基；R(19)是氢，(C1-C4)-烷基，(C6-C10)-芳基(C1-C4)-烷氧基羰基，或氨基保护基；R(20)是N(R(19))2；R(21)是羟基，(C6-C10)-芳基(C1-C4)-烷氧基，(C6-C10)-芳基(C1-C4)-烷氧基羰基氨基，羧基，或R(20)；R(22)是氢或(C1-C4)-烷基；X-是生理学上可接受的阴离子；包括所有它们的立体异构体形式和它们按任何比率的混合物，以及它们的生理学上可接受的盐。
在通式I的化合物中的烷基残基能够是饱和的或不饱和的(因此覆盖了链烯基或炔基残基)和直链或支链的。这在它们携带取代基或作为取代基在其它残基中(例如在烷氧基残基，芳基烷氧基残基，烷氧基羰基残基，环烷基-烷基残基，芳基烷基残基，杂芳基烷基残基，和芳基烷氧基羰基残基中)出现时也适用。饱和的烷基残基的例子是甲基，乙基，正丙基，正丁基，异丙基，异丁基，仲丁基，和叔丁基，正戊基，正己基，异戊基，异己基，新戊基，3-甲基戊基，和叔戊基，不饱和烷基残基的例子是乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基(即烯丙基)，丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，戊烯基，己烯基，(链烯基残基)或乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基(即炔丙基)，丁炔基，戊炔基和己炔基(炔基残基)。
在通式I化合物中存在的环烷基残基能够是单-，二-或三环的并且在环中相连。这在它们作为取代基在其它残基中存在时也适用。环烷基残基的例子是环丙基，甲基-环丙基，乙基-环丙基，二甲基-环丙基，丙基环丙基，甲基-乙基-环丙基，丁基-环丙基，甲基-丙基环丙基，二乙基-环丙基，环丁基，甲基-环丁基，乙基-环丁基，环戊基，甲基-环戊基，乙基-环戊基，二甲基-环戊基，环己基，甲基-环己基，和环庚基，其中乙基，丙基，和丁基，能够是直链或支链的，如上所述。
芳基的例子是苯基或萘基。
在通式I化合物中存在的芳基烷基残基能够由烷基残基组成，它能够含有1-3个芳基结构部分。芳基烷基残基的例子是苯基-甲基，苯基-乙基，苯基-丙基，苯基-丁基，萘基-甲基，萘基-乙基，萘基-丙基，萘基-丁基，二苯甲基，二苯基-乙基，二苯基-丙基，二苯基-丁基，萘基-苯基-甲基，萘基-苯基-丁基，二萘基-丁基，和三苯基-乙基。
杂芳基残基的例子是吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，1H-吡唑基，噻唑基，噁唑基，苯硫基，1H-苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并呋喃基，吲哚基，噻吩并[3，2-c]吡啶基，噻吩并[2，3-c]吡啶基，呋喃并[3，2-c]吡啶基，呋喃并[2，3-c]吡啶基，3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基，[1，2，4]噁二唑基，喹啉基，和异喹啉基。该残基能够在每一可能的位置上键接。
吡啶基残基的例子是2-吡啶基，3-吡啶基和4-吡啶基。这也适用于其中氮原子被烷基等取代的吡啶基残基，这一取代导致形成带正电的吡啶鎓基团。这一吡啶鎓基团具有作为平衡离子的X-。
在单取代的苯基残基中，该取代基能够处于2-位，3-位或4-位上。
萘基残基能够是1-萘基和2-萘基。在取代的萘基残基中，该取代基能够在任何位置上，即在单取代的1-萘基残基中处于2-，3-，4-，5-，6-，7-，或8-位上和在单取代的2-萘基残基中处于1-，3-，4-，5-，6-，7-，或8-位上。
在通式I化合物中的优选的(C6-C10)-芳基(C1-C4)-烷基残基是苄基(苯基甲基)。
合适的氨基保护基是本技术领域中那些技术人员所已知的并包括例如通常用于肽合成的那些。在残基R(18)和R(19)中的合适的氨基保护基例如是下列残基(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基，(C1-C18)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基羰基，任选取代的(C6-C14)-芳基羰基，任选取代的(C6-C14)-芳氧基羰基，(C6-C14)-芳基(C1-C6)-烷氧基羰基，它们也可以在芳基结构部分中被取代；氰基，硝基，氨基，羟基，(C1-C6)-烷氧基，和(C6-C14)-芳基(C1-C6)-烷氧基，它在芳基结构部分中未被取代或在芳基结构部分中例如被(C1-C4)-烷氧基(优选甲氧基)，氯，或(C1-C4)-烷基(优选甲基)取代。
(C1-C3)-烷基是指具有1，2或3个碳原子的烷基。
(C1-C4)-烷基是指具有1，2，3或4个碳原子的烷基。
(C1-C6)-烷基是指具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基。
(C2-C4)-链烯基是指具有2，3或4个碳原子的链烯基。
(C2-C6)-链烯基是指具有2，3，4，5或6个碳原子的链烯基。
(C6-C10)-芳基是指具有6，7，8，9或10个碳原子的芳基。
(C6-C14)-芳基是指具有6，7，8，9，10，11，12，13或14个碳原子的芳基。
(C1-C4)-烷氧基是指具有1，2，3或4个碳原子的烷氧基。
(C1-C6)-烷氧基是指具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷氧基。
(C1-C6)-烷氧基羰基是指在烷氧基部分中具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷氧基羰基。
(C1-C6)-烷基羰基是指在烷基部分中具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基羰基。
(C6-C10)-芳基(C1-C4)-烷基是指在芳基部分中各自独立地具有6，7，8，9或10个碳原子和在烷基部分中具有1，2，3或4个碳原子的芳基-烷基。
(C6-C14)-芳基(C1-C6)-烷氧基是指在芳基部分中各自独立地具有6，7，8，9，10，11，12，13或14个碳原子和在烷氧基部分中具有1，2，3，4，5或6个碳原子的芳基-烷氧基。(C6-C10)-芳基(C1-C4)-烷氧基是指在芳基部分中各自独立地具有6，7，8，9或10个碳原子和在烷氧基部分中具有1，2，3或4个碳原子的芳基-烷氧基。
杂芳基-(C1-C4)-烷基是指在烷基部分中具有1，2，3或4个碳原子的杂芳基-烷基。
(C1-C18)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基羰基是指在烷基部分中各自独立地具有1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17或18个碳原子和在烷氧基部分中具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基羰氧基-烷氧基羰基。
(C6-C14)-芳基羰基是指在芳基部分中具有6，7，8，9，10，11，12，13或14个碳原子的芳基羰基。
(C6-C14)-芳氧基羰基是指在芳基部分中具有6，7，8，9，10，11，12，13或14个碳原子的芳氧基羰基。
(C6-C14)-芳基(C1-C6)-烷氧基是指在芳基部分中各自独立地具有6，7，8，9，10，11，12，13或14个碳原子和在烷氧基部分中具有1，2，3，4，5或6个碳原子的芳基-烷氧基。
(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基羰基是指在芳基部分中各自独立地具有6，7，8，9，10，11，12，13或14个碳原子和在烷氧基部分中具有1，2，3，4，5或6个碳原子的芳基-烷氧基羰基。(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷氧基羰基是指在芳基部分中各自独立地具有6，7，8，9或10个碳原子和在烷氧基羰基部分中具有1，2，3或4个碳原子的芳基-烷氧基羰基。
(C3-C7)-环烷基是指具有3，4，5，6或7个碳原子的环烷基。(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基是指在环烷基部分中各自独立地具有3，4，5，6或7个碳原子和在烷基部分中具有1，2，3或4个碳原子的环烷基-烷基。
可以理解的是，这些残基能够在通式I化合物中存在一次以上，例如残基R(17)，R(18)，R(19)，R(20)和R(21)彼此独立并且能够相同或不同。
如果存在带正电荷的基团，则在通式I化合物中存在的生理上可接受的阴离子X-能够是从合适的无机酸或有机羧酸类或磺酸衍生的阴离子。合适的酸是，尤其，可药用的或无毒的盐。此类酸的例子是下面作为酸的例子给出的那些，该酸能够与含有碱性基团的通式I化合物形成生理上可接受的盐。如果通式I的化合物含有阴离子X-和同时作为在碱性基团上形成的酸加合盐存在，则阴离子X-能够相同或不同，作为由成盐引入的阴离子。本发明还覆盖了通式I化合物的盐(或内铵盐)。
通式I化合物的生理上可接受的盐是，尤其，可药用的或无毒的盐。此类盐是从例如含有酸基例如羧酸基团的通式I化合物形成的。此类盐的例子是，例如，含有碱金属或碱土金属(例如钠，钾，镁或钙)的阳离子或未被取代的铵阳离子或有机铵阳离子的盐，有机铵阳离子包括通过质子化作用从生理上可接受的有机胺例如甲胺、乙胺、三乙基胺、乙醇胺、三(2-羟乙基)胺或氨基酸获得的阳离子，或合适的季铵阳离子象，例如，四甲铵。
含有碱性基团例如氨基或脒基的通式I化合物能够与例如无机酸，有机羧酸和有机磺酸形成酸加合盐。此类酸的例子，它的阴离子能够在通式I化合物的生理上可接受的盐中存在，是盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，苯甲酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，对甲苯磺酸或萘磺酸。
通式I化合物的生理上可接受的盐能够根据标准程序来制备，例如通过将通式I化合物与所需的碱，例如碱金属氢氧化物或碳酸盐或碳酸氢盐或胺，或与所需的酸在溶剂或稀释剂中混合。通式I化合物的生理上可接受的盐也能够根据标准方法通过阳离子交换或阴离子交换从另一种盐，例如三氟乙酸盐制备。本发明还一般性地覆盖了通式I化合物的盐，它例如在该化合物的化学合成过程中获得并用作供所需生理上可接受的盐的后续制备用的起始原料。本发明进一步覆盖通式I化合物的溶剂化物，例如水合物或乙醇化物。
根据本发明的通式I化合物能够含有旋光碳原子，它们彼此独立地具有R或S构型。它们因此能够以各自对映异构体或各自非对映异构体的形式或以包括外消旋物或非对映的混合物在内的对映异构体混合物形式存在。本发明同时涉及纯的对映异构体和各种对映异构体按所有比率的混合物和涉及纯的非对映异构体和各种非对映异构体按所有比率的混合物。本发明覆盖了通式I的两种立体异构体的混合物以及通式I的两种以上立体异构体的混合物，和在混合物中各种立体异构体的全部比率。
通式I化合物也能够作为E异构体或Z异构体存在。本发明同时涉及纯的E和Z异构体和涉及E/Z异构体按所有比率的混合物。非对映异构体，包括E/Z异构体在内，能够分离成各异构体，例如，通过色谱法。外消旋物能够通过基于手性相的色谱分离法或通过根据标准方法的拆分技术被分离成两种对映异构体。纯的对映异构体另外也能够通过在合成中使用旋光活性起始原料来获得。
根据本发明的通式I的化合物能够进一步含有活泼氢原子，即它们能够以各种互变异构形式存在。本发明还涉及所有这些互变异构体。
本发明还包括通式I化合物的衍生物和改性物，例如前体药物，受保护的形式和其它在生理上可容忍的衍生物包括酯和酰胺，以及通式I化合物的活性代谢物。此类酯和酰胺是，例如，(C1-C4)-烷基酯类，未被取代的酰胺或(C1-C8)-烷基酰胺。本发明尤其涉及通式I化合物的前体药物和受保护的形式，它们能够在生理条件下转化成通式I的化合物。通式I化合物的合适前体药物，即按所需方式改进了性能(例如相对于溶解性、生物利用率或作用持续时间)的通式I化合物的化学改性衍生物，是本技术领域中那些技术人员所已知的。与前体药物相关的更详细的信息能够在标准文献中见到，象例如DesignofProdrugs，H.Bundgaard(编)，Elsevier，1985；Fleisher等人，AdvancedDrugDeliveryReviews19(1996)115-130；或H.Bundgaard，DrugsoftheFuture16(1991)443，它们全部被引入本文供参考。通式I化合物的合适前体药物尤其是羧酸基的酯前体药物和酰胺前体药物，以及可酰化的含氮基团如氨基、脒基和胍基的酰基前体药物和氨基甲酸酯前体药物。在酰基前体药物和氨基甲酸酯前体药物中，在此类基团中的氮原子上的一个或多个(例如一个或两个)氢原子可被酰基或氧基酰基取代。酰基前体药物和氨基甲酸酯前体药物的合适酰基和氧基酰基是，例如，基团Rp1-CO-和Rp2O-CO-，其中Rp1是氢，(C1-C18)-烷基，(C3-C7)-环烷基，(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-，(C6-C14)-芳基，它是未被取代的或被残基(C1-C2)-烷基、(C1-C2)烷氧基、氟或氯取代；杂芳基-，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-，其中芳基是未被取代的或被残基(C1-C2)-烷基、(C1-C2)-烷氧基、氟或氯取代；或杂芳基-(C1-C4)-烷基-和其中Rp2具有对于Rp1指定的意义，但氢除外。
优选的是通式I的化合物，其中R(1)是氢，(C1-C4)-烷基，烯丙基，苯基，苄基，或4-氨基氨代甲酰基(carbamimidoyl)-苄基；R(2)是氢或(C1-C4)-烷基；R(3)是苯基或萘基，优选2-萘基，它们被R(7)取代；R(4)是氢或甲基；R(5)是正丁基，仲丁基，叔丁基，环己基，环己基甲基，苯基，苄基，2-苯基-乙基，1-萘基甲基，2-萘基甲基，氨基苄基，优选4-氨基苄基，羟甲基，苄基氧基甲基，羧甲基，2-羧基乙基，3-氨基-丙基，或4-(苄氧基羰基氨基)-丁基；或R(4)和R(5)一起形成通式II的残基 R(6)是NR(8)R(9)，OH，或OCH3；R(7)是脒基，羟基脒基，氨基，或二甲基氨基；R(8)是氢，吡啶基甲基，优选4-吡啶基甲基，3-氨基氨代甲酰基苄基，或4-氨基-丁基；R(9)是萘基甲基，优选1-萘基甲基， 或 R(10)是NR(12)R(13)，OR(14)或 R(12)是氢或甲基；R(13)是氢，苯基-(C1-C2)-烷基，或甲基；R(14)是氢，(C1-C2)-烷基，苄基或烯丙基；R(15)是环己基甲基；R(16)是氨基；X-是生理学上可接受的阴离子；包括所有它们的立体异构体形式和它们按任何比率的混合物，以及它们的生理学上可接受的盐。
优选的也是通式I的化合物，其中R(1)是氢，(C1-C3)-烷基，烯丙基，苯基，苄基，或4-氨基氨代甲酰基-苄基；R(2)是氢或(C1-C3)-烷基；R(3)是苯基或2-萘基，它们被R(7)取代；R(4)是氢或甲基；R(5)是正丁基，仲丁基，叔丁基，环己基，环己基甲基，苯基，苄基，2-苯基-乙基，1-萘基甲基，2-萘基甲基，4-氨基苄基，羟甲基，苄基氧基甲基，羧甲基；2-羧基乙基，3-氨基-丙基，或4-(苄氧基羰基氨基)-丁基；或R(4)和R(5)一起形成通式II的残基 R(6)是NR(8)R(9)，OH，或OCH3；R(7)是脒基，羟基脒基，或二甲基氨基；R(8)是氢，吡啶基甲基，优选4-吡啶基甲基，3-氨基氨代甲酰基苄基，或4-氨基-丁基；R(9)是萘基甲基，优选1-萘基甲基， 或 R(10)是NR(12)R(13)，OR(14)，或 R(12)是氢或甲基；R(13)是氢，苯基-(C1-C2)-烷基，或甲基；R(14)是氢，(C1-C2)-烷基，苄基或烯丙基；R(15)是环己基甲基；R(16)是氨基；包括所有它们的立体异构体形式和它们按任何比率的混合物，以及它们的生理学上可接受的盐。
特别优选的是通式I的化合物，其中R(1)是氢，(C1-C3)-烷基，烯丙基，苯基，苄基，或4-氨基氨代甲酰基-苄基；R(2)是氢或(C1-C3)-烷基；R(3)是苯基或萘基，优选2-萘基，它们被R(7)取代；R(4)是氢或甲基；R(5)是正丁基，仲丁基，叔丁基，环己基，环己基甲基，苯基，苄基，2-苯基-乙基，1-萘基甲基，2-萘基甲基，氨基苄基，优选4-氨基苄基，羟甲基，苄基氧基甲基，羧甲基，2-羧基乙基，3-氨基-丙基，或4-(苄氧基羰基氨基)-丁基；或R(4)和R(5)一起形成通式II的残基 R(6)是NR(8)R(9)，OH，或OCH3；R(7)是脒基，羟基脒基，或二甲基氨基；R(8)是氢，吡啶基甲基，优选4-吡啶基甲基，3-氨基氨代甲酰基苄基，或4-氨基-丁基；R(9)是萘基甲基，优选1-萘基甲基， 或
R(10)是NR(12)R(13)，或OR(14)；R(12)是氢或甲基；R(13)是氢，苯基-(C1-C2)-烷基，或甲基；R(14)是氢，(C1-C2)-烷基，苄基或烯丙基；包括所有它们的立体异构体形式和它们按任何比率的混合物，以及它们的生理学上可接受的盐。
最特别优选的是通式I的化合物，其中R(1)是甲基，烯丙基，苯基，或苄基，优选甲基或苄基；R(2)是氢或甲基；R(3)是可被R(7)取代的苯基；R(4)是氢；R(5)是丁基，优选正丁基，环己基，环己基甲基，苯基，苄基，2-苯基-乙基，1-萘基甲基，2-萘基甲基，氨基苄基，优选4-氨基苄基，苄基氧基甲基，羧甲基，或2-羧基乙基；R(6)是NR(8)R(9)；R(7)是脒基或羟基脒基；R(8)是氢；R(9)是 R(10)是NR(12)R(13)，或OR(14)；R(12)是氢或甲基；R(13)是氢或苯基-(C1-C2)-烷基；R(14)是氢，(C1-C2)-烷基，或烯丙基；包括所有它们的立体异构体形式和它们按任何比率的混合物，以及它们的生理学上可接受的盐。
可以提及的最特别优选的通式I的化合物是2-(4-氨基氨代甲酰基-苄基)-N-[(1-氨甲酰基-4-胍基-丁基氨基甲酰基)-环己基甲基]-N’，N’-二甲基-丙二酰胺三氟乙酸盐，较少极性的非对映异构体，2-(S)-(2-(S)-[2-(苄基-甲基-氨基甲酰基)-3-(4-氨基氨代甲酰基-苯基)-丙酰基氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸烯丙基酯三氟乙酸盐，较少极性的非对映异构体，N-苄基-2-(4-氨基氨代甲酰基-苄基)-N’-[(S)-(1-(S)-氨基甲酰基-4-胍基-丁基氨基甲酰基)-环己基-甲基]-丙二酰胺三氟乙酸盐，更极性的非对映异构体，N-苄基-2-(4-氨基氨代甲酰基-苄基)-N’-[(S)-(1-(S)-氨基甲酰基-4-胍基-丁基氨基甲酰基)-环己基-甲基]-丙二酰胺三氟乙酸盐，较少极性的非对映异构体，N-苄基-N’-[(S)-(1-(S)-氨甲酰基-4-胍基-丁基氨基甲酰基)-环己基-甲基]-2-[4-(N-羟基氨基氨代甲酰基)-苄基]-丙二酰胺三氟乙酸盐，N-[2-(4-氨基-苯基)-1-(S)-(1-(S)-氨甲酰基-4-胍基-丁基氨基甲酰基)-乙基]-2-(4-氨基氨代甲酰基-苄基)-N’，N’-二甲基-丙二酰胺三氟乙酸盐，2-(4-氨基氨代甲酰基-苄基)-N-[1-(S)-(1-(S)-氨甲酰基-4-胍基-丁基氨基甲酰基)-戊基]-N’-甲基-丙二酰胺三氟乙酸盐，4-(S)-[3-(4-氨基氨代甲酰基-苄基)-2-二甲基氨基甲酰基-丙酰基氨基]-4-(1-(S)-氨甲酰基-4-胍基-丁基氨基甲酰基)-丁酸，2-(4-氨基氨代甲酰基-苄基)-N-[1-(S)-(1-(S)-氨甲酰基-4-胍基-丁基氨基甲酰基)-2-萘-2-基-乙基]-N’，N’-二甲基-丙二酰胺三氟乙酸盐，2-(4-氨基氨代甲酰基-苄基)-N-[1-(S)-(1-(S)-氨甲酰基-4-胍基-丁基氨基甲酰基)-3-苯基-丙基]-N’，N’-二甲基-丙二酰胺三氟乙酸盐，3-(S)-[3-(4-氨基氨代甲酰基-苄基)-2-二甲基氨基甲酰基-丙酰基氨基]-N-(1-(S)-氨甲酰基-4-胍基-丁基)-琥珀酰胺酸三氟乙酸盐，2-(4-氨基氨代甲酰基-苄基)-N-[(S)-(1-(S)-氨甲酰基-4-胍基-丁基氨基甲酰基)-苯基-甲基]-N’-甲基-丙二酰胺三氟乙酸盐，2-(4-氨基氨代甲酰基-苄基)-N-[(S)-(1-(S)-氨甲酰基-4-胍基-丁基氨基甲酰基)-苯基-甲基]-N’，N’-二甲基-丙二酰胺三氟乙酸盐，N-[2-苄氧基-1-(S)-(1-(S)-氨甲酰基-4-胍基-丁基氨基甲酰基)-乙基]-2-(4-氨基氨代甲酰基-苄基)-N’，N’-二甲基-丙二酰胺三氟乙酸盐，2-(4-氨基氨代甲酰基-苄基)-N-[1-(S)-(1-(S)-氨甲酰基-4-胍基-丁基氨基甲酰基)-戊基]N’，N’-二甲基-丙二酰胺三氟乙酸盐，较少极性的非对映异构体，2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨基氨代甲酰基-苯基)-2-二甲基氨基甲酰基-丙酰基氨基]-己酰基氨基}-5-胍基-戊酸三氟乙酸盐，2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨基氨代甲酰基-苯基)-2-二甲基氨基甲酰基-丙酰基氨基]-2-环己基-乙酰氨基-5-胍基-戊酸；与三氟乙酸形成三氟乙酸盐，2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨基氨代甲酰基-苯基)-2-二甲基氨基甲酰基-丙酰基氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸三氟乙酸盐，2-(S)-{2-(S)-[2-苄基氨基甲酰基-3-(4-氨基氨代甲酰基-苯基)-丙酰基氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸三氟乙酸盐，2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨基氨代甲酰基-苯基)-2-二甲基氨基甲酰基-丙酰基氨基]-3-环己基-丙酰基氨基}-5-胍基-戊酸三氟乙酸盐，2-(4-氨基氨代甲酰基-苄基)-N-[1-(S)-(1-(S)-氨甲酰基-4-胍基-丁基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基]-N’，N’-二甲基-丙二酰胺三氟乙酸盐，较少极性的非对映异构体，2-(4-氨基氨代甲酰基-苄基)-N-[1-(S)-(1-(S)-氨甲酰基-4-胍基-丁基氨基甲酰基)-2-萘-1-基-乙基]-N’，N’-二甲基-丙二酰胺三氟乙酸盐，2-(4-氨基氨代甲酰基-苄基)-N-[1-(S)-(1-(S)-氨甲酰基-4-胍基-丁基氨基甲酰基)-戊基]-N’，N’-二甲基-丙二酰胺三氟乙酸盐，2-(4-氨基氨代甲酰基-苄基)-N-[(S)-(1-(S)-氨甲酰基-4-胍基-丁基氨基甲酰基)-环己基-甲基]-N’-甲基-丙二酰胺三氟乙酸盐，2-(4-氨基氨代甲酰基-苄基)-N-[1-(S)-(1-(S)-氨甲酰基-4-胍基-丁基氨基甲酰基)-2-环己基-乙基]-N’，N’-二甲基-丙二酰胺三氟乙酸盐，N-苄基-N’-[(S)-(1-(S)-氨甲酰基-4-胍基-丁基氨基甲酰基)-环己基-甲基]-2-[4-(N-羟基氨基氨代甲酰基)-苄基]-丙二酰胺三氟乙酸盐，较少极性的非对映异构体，2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨基氨代甲酰基-苯基)-2-二甲基氨基甲酰基-丙酰基氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸乙酯盐酸盐，2-(S)-{2-(S)-[2-苄基氨基甲酰基-3-(4-氨基氨代甲酰基-苯基)-丙酰基氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸乙基三氟乙酸盐，较少极性的非对映异构体，2-(4-氨基氨代甲酰基-苄基)-N-[(S)-环己基-(4-胍基-1-(S)-苯乙基氨基甲酰基-丁基氨基甲酰基)-甲基]-N’，N’-二甲基-丙二酰胺盐酸盐，N-苄基-2-(4-氨基氨代甲酰基-苄基)-N’-[(S)-(1-(S)-氨基甲酰基-4-胍基-丁基氨基甲酰基)-环己基-甲基]-丙二酰胺三氟乙酸盐，更极性的非对映异构体，N-苄基-2-(4-氨基氨代甲酰基-苄基)-N’-[(S)-(1-(S)-氨基甲酰基-4-胍基-丁基氨基甲酰基)-环己基-甲基]-丙二酰胺三氟乙酸盐，较少极性的非对映异构体，N-苄基-2-(4-氨基氨代甲酰基-苄基)-N’-[(S)-(1-(S)-氨甲酰基-4-胍基-丁基氨基甲酰基)-环己基-甲基]-N-甲基-丙二酰胺三氟乙酸盐，
2-(S)-{2-(S)-[2-(苄基-甲基-氨基甲酰基)-3-(4-氨基氨代甲酰基-苯基)-丙酰基氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸盐酸盐，2-(S)-{2-[2-(苄基-甲基-氨基甲酰基)-3-(4-氨基氨代甲酰基-苯基)-丙酰基氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-5-胍基-戊酸甲酯三氟乙酸盐，最少极性的非对映异构体，N-苄基-N’-{[1-(S)-(苄基-甲基-氨基甲酰基)-4-胍基-丁基氨基甲酰基]-环己基-甲基}-2-(4-氨基氨代甲酰基-苄基)-N-甲基-丙二酰胺三氟乙酸盐，较少极性的非对映异构体，本发明还涉及通式I的化合物，其中R(1)是氢，(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-链烯基，(C6-C10)-芳基，(C6-C10)-芳基(C1-C4)-烷基，其中在芳基烷基中的芳基是未被取代的或被R(17)取代；R(2)是氢或(C1-C4)-烷基；R(3)是可被R(7)取代的(C6-C10)-芳基；R(4)是氢或(C1-C4)-烷基；R(5)是(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-环烷基，(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基，(C6-C10)-芳基，(C6-C10)-芳基(C1-C4)-烷基，其中在芳基烷基中的芳基是未被取代的或被残基R(20)取代，和其中烷基是未被取代的或被残基R(21)取代；或R(4)和R(5)一起形成通式II的残基 R(6)是NR(8)R(9)或OR(22)；R(7)是R(17)或R(20)；R(8)是氢；(C1-C4)-烷基，其中烷基是未被取代的或被残基R(20)取代；杂芳基-(C1-C4)-烷基；(C6-C10)-芳基(C1-C4)-烷基，其中芳基是未被取代的或被残基R(17)取代；R(9)是 或 R(10)是 R(17)是-C(＝N-R(18))-N(R(19))2；R(18)是氢，羟基，或氨基保护基；R(19)是氢，(C1-C4)-烷基，(C6-C10)-芳基(C1-C4)-烷氧基羰基，或氨基保护基；R(20)是N(R(19))2；R(21)是羟基，(C6-C10)-芳基(C1-C4)-烷氧基，(C6-C10)-芳基(C1-C4)-烷氧基羰基氨基，羧基，或R(20)；R(22)是氢或(C1-C4)-烷基；X-是生理上可接受的阴离子；包括所有它们的立体异构体形式和它们按任何比率的混合物，以及它们的生理学上可接受的盐。
本发明还涉及通式I的化合物，其中R(1)是氢，(C1-C4)-烷基，烯丙基，苯基，苄基，或4-氨基氨代甲酰基-苄基；R(2)是氢或(C1-C4)-烷基；R(3)是苯基或2-萘基，它们被R(7)取代；R(4)是氢或甲基；R(5)是正丁基，仲丁基，叔丁基，环己基，环己基甲基，苯基，苄基，2-苯基-乙基，1-萘基甲基，2-萘基甲基，氨基苄基，优选4-氨基苄基，羟甲基，苄基氧基甲基，羧甲基，2-羧基乙基，3-氨基-丙基，或4-(苄氧基羰基氨基)-丁基；或R(4)和R(5)一起形成通式II的残基 R(6)是NR(8)R(9)，OH，或OCH3；R(7)是脒基，羟基脒基，氨基，或二甲基氨基；R(8)是氢，吡啶基甲基，优选4-吡啶基甲基，3-氨基氨代甲酰基苄基，或4-氨基-丁基；R(9)是 或 R(10)是
X-是生理上可接受的阴离子；包括所有它们的立体异构体形式和它们按任何比率的混合物，以及它们的生理学上可接受的盐。
优选的是通式I的化合物，其中R(1)是丙基或丁基；优选丁基；R(2)是丙基或丁基；优选丁基；R(3)是可被R(7)取代的苯基；R(4)是氢；R(5)是环己基；R(6)是NR(8)R(9)；R(7)是脒基，或氨基；R(8)是氢；R(9)是 或 R(10)是 X-是生理上可接受的阴离子；包括所有它们的立体异构体形式和它们按任何比率的混合物，以及它们的生理学上可接受的盐。
可提及的特别优选的化合物是2-(4-氨基氨代甲酰基-苄基)-N-((S)-{1-(S)-[1-(S)-(2-(S)-氨甲酰基-吡咯烷-1-羰基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-4-胍基-丁基氨基甲酰基}-环己基-甲基)-N’，N’-二异丙基-丙二酰胺三氟乙酸盐，较少极性的非对映异构体；
3-(2-(S)-{2-(S)-[3-(4-氨基氨代甲酰基-苯基)-2-二异丙基氨基甲酰基-丙酰基氨基]-2-环己基-乙酰氨基}-2-[1-(S)-(2-(S)-氨甲酰基-吡咯烷-1-羰基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-乙基}-1-甲基-吡啶盐三氟-乙酸盐三氟乙酸，较少极性的非对映异构体，2-(4-氨基-苄基)-N-((S)-{1-(S)-[1-(S)-(2-(S)-氨甲酰基-吡咯烷-1-羰基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-4-胍基-丁基氨基甲酰基}-环己基-甲基)-N’，N’-二异丙基-丙二酰胺三氟乙酸盐，较少极性的非对映异构体，2-(4-氨基氨代甲酰基-苄基)-N-((S)-{1-(S)-[1-(S)-(2-(S)-氨甲酰基-吡咯烷-1-羰基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-4-胍基-丁基氨基甲酰基}-环己基-甲基)-N’，N’-二异丁基-丙二酰胺三氟乙酸盐，更极性的非对映异构体，通式I化合物能够利用本技术领域中普通技术人员公知和了解的程序和技术来制备。在可用于通式I化合物的制备的一般合成程序中使用的起始原料或组成成分是所属技术领域中普通技术人员容易获得的。在很多情况下它们可从市场上买到或已经描述在文献中。另外它们能够与本申请中描述的程序类似地从容易获取的前体化合物来制备。
在通式I化合物的合成中进行的下述反应一般能够根据普通的溶液相化学方法以及根据固相化学方法来进行，这些方法例如在肽合成领域中是众所周知。
通式I的化合物能够通过在反应历程2和3中描述的方法A来制备，其中残基R(1)，R(2)，R(3)，R(4)，R(5)，R(6)如以上所规定。反应历程2 麦得鲁姆酸(Meldrum acid)III能够通过使用碱例如碳酸钾，氢化钠，或三乙胺和IV来加以烷基化，其中LG是离去基团象卤素或取代的羟基像甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基；R(3a)是(C6-C10)-芳基，它可被R(23)取代；R(23)是N(R(24))2，硝基，或氰基；R(24)是(C1-C6)-烷基，(C6-C10)-芳基(C1-C4)-烷基，(C1-C6)-烷基羰基，或(C1-C6)-烷氧基羰基；得到V，或通过麦得鲁姆酸III与醛IVa在还原剂例如氰基硼氢化钠存在下的缩合反应来加以烷基化，同时，V的开环能够通过，优选在硅烷化剂例如N，O-双(三甲基甲硅烷基)-乙酰胺存在下在有机溶剂中，例如在二氯甲烷中在回流状态下，胺VI的反应来实现，得到丙二酸酰胺VII。
通式II、IV、IVa和VI的化合物是市场上可买到的或能够通过本技术领域中普通技术人员已知的标准方法来制备。反应历程3 VII与VIII偶合得到IX的过程，其中R(25)是容易裂解的酯(例如(C1-C4)-烷基，苄基，或4-甲氧苯甲基)，能够通过在肽合成中使用的普通偶合试剂来进行。此类偶合剂是，例如，碳化二亚胺类象二环己基碳二亚胺(DCCI)或二异丙基碳二亚胺(DICI)，羰基二唑像羰二咪唑和类似的试剂，丙基膦酸酐，O-((氰基-(乙氧基羰基)-亚甲基)氨基)-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓四氟硼酸盐(TOTU)，N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-1-基-亚甲基]-N-甲基甲胺鎓(methanaminium)六氟磷酸盐N-氧化物(HATU)，等等。通式VIII的化合物是市场上可买到的或能够通过本技术领域中普通技术人员已知的标准方法来制备。
如果必要，R(3a)到R(3)(IX→X)的转化能够通过引入如下所述的脒基，或通过用例如Raney镍，钯/活性炭或其它催化剂在氢气存在下的氢化反应使硝基还原来进行。
脒类能够从对应的氰基化合物制备，通过在酸性无水介质(例如二噁烷、甲醇或乙醇)中加成醇类例如甲醇或乙醇，和随后进行氨解(例如用在醇类如异丙醇、甲醇或乙醇中的氨进行处理)(G.Wagner，P.Richter和Ch.Garbe，Pharmazie29(1974)，12-55)。制备脒类的其它方法是硫化氢加成到氰基上，接着让所获得的硫酰胺进行烷基化(例如甲基化)，和随后与氨反应(GDR专利No.235866)，以及羟胺(可用碱从羟铵盐获得)在氰基上的加成，接着酰胺肟转化成脒(例如通过催化氢化)。
通式X的化合物的酯基的皂化得到通式XI的化合物的过程能够通过标准方法来进行。XI与XII的偶合得到通式I的化合物的过程能够用如上所述的偶合剂来进行。通式XII的化合物是市场上可买到的或能够通过本技术领域中普通技术人员已知的标准方法来制备。
通式I的化合物还可以通过在反应历程4和5中描述的方法来获得。
反应历程4 在通过标准方法用容易分裂的保护基团PG(例如(C1-C4)-烷基，苄基，或4-甲氧苯甲基)保护羧基官能团后，在通式VII的化合物中的残基R(3a)能够转变成残基R(3)和按以上所述去保护，得到通式XIII的化合物。
反应历程5
受保护的氨基酸XIV，其中PG是合适的氨基保护基，例如Fmoc、苄氧基羰基(Z)或Boc(优选Fmoc)，能够通过以上所述的标准方法与通式XII的化合物偶合，得到通式XV的化合物。通式XIV的化合物能够通过本技术领域中普通技术人员已知的标准方法来制备。
通式XV的化合物能够通过标准方法，例如通过用于Fmoc-去保护的标准方法(L.A.Carpino等人，J.Org.Chem.1988，53，6139-44)，来去保护而得到通式XVI的化合物。通式XVI的化合物能够通过标准方法与通式XIII的化合物偶合，得到通式I的化合物。
通式I的化合物还可以通过在反应历程6中描述的固相肽合成方法(方法C)来获得。此类方法例如已经由Steward和Young进行了描述(Solid Phase Peptide Synthesis(Freeman and Co.，SanFrancisco，1969)，该文献被引入本文供参考。
在使用固相合成方法时，化合物的化学组成能够进行调节，而与此同时初生的肽连接于树脂上或在肽已经从树脂上分裂之后，获得了例如氨基终端的衍生物。类似的改性也能够针对化合物的羧基来进行，该化合物包括C-终端的羧基，后者例如能够酰胺化。现有技术中的技术人员也能够使用溶液相有机化学方法来合成本发明的化合物。
反应历程6 键接于酸可分裂的树脂上使用这一方法(C)(反应历程6)，通式XVIII的化合物，其中氨基酸偶合到合适的载体上，该载体例如是Wang、Trityl或Rink树脂或所属技术领域的专业人员已知的其它酸可分裂的树脂上，和其中R(26)是氢，-CH2-R(17)，1-萘基甲基，-(CH2)3-NR(28)-C(＝N-R(27))-NH-R(28)， 或 R(27)是R(28)，氰基，羟基，(C1-C6)-烷氧基，(C6-C14)-芳基(C1-C6)-烷氧基，它在芳基结构部分中未被取代或被取代，或氨基；R(28)是氢，(C1-C6)-烷基，或(C1-C6)-烷基羰基；能够使用标准技术，与例如Fmoc保护的氨基酸XVII偶合。其它受保护的，例如Boc-保护的氨基酸XVII的使用也是可能的，然而，Fmoc保护的氨基酸XVII的使用是优选的。
通式XVIII的化合物能够通过本技术领域中普通技术人员已知的标准方法来制备。
所获得的二肽XIX能够使用碱，例如哌啶在二甲基甲酰胺中的浓度20-50％的溶液进行去保护，获得具有伯或仲氨基的通式XX的化合物，它然后能够偶合到通过使用方法A和B所制备的结构嵌段VII或XIII上，得到通式XXI或XXII的化合物。所获得的化合物XXI的残基R(3a)转化成残基R(3)能够如上所述来进行，得到通式XXII的化合物。通式I的化合物能够在酸性条件下例如在不同浓度(取决于所使用的树脂，该浓度是1％到95％的三氟乙酸)的三氟乙酸/水中，通过分裂通式XXII的化合物来获得。
这些合成的化合物能够使用众所周知的方法如反相-高压液相色谱法(RP-HPLC)或其它基于例如化合物的尺寸、电荷或疏水性的分离方法来提纯。类似地，众所周知的方法如氨基酸序列分析或质谱分析方法(MS或HPLCIESMS)能用于表征本发明化合物的结构(参见实施例1)。
因此，本发明还涉及制备通式I的化合物的方法，它包括i)a1)在碱存在下用通式IV的化合物LG-CH2-R(3a)(IV)将通式III的化合物加以烷基化 其中LG是离去基团象卤素或取代的羟基像甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基而其中R(3a)是(C6-C10)-芳基，它可被R(23)取代；R(23)是N(R(24))2，硝基，或氰基；R(24)是(C1-C6)-烷基，(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基，(C1-C6)-烷基羰基，或(C1-C6)-烷氧基羰基；得到通式V的化合物， 或在还原剂存在下让通式III的化合物与通式IVa的化合物反应， 得到通式V的化合物；b1)让通式V的化合物与通式VI的化合物反应， 其中R(1)和R(2)如以上所定义，得到通式VII的化合物；
c1)通式VII的化合物与通式VIII的化合物偶合， 其中R(4)和R(5)是如以上所定义和R(25)是容易分裂的酯，得到通式IX的化合物， d1)任选引入脒基或通过将通式IX的化合物转化成通式X的化合物来使硝基还原， 其中R(3)如以上所定义；e1)酯基R(25)的皂化和根据步骤c1)的所获得化合物与通式XII的化合物偶合HR(6)(XII)其中R(6)如以上所定义，得到通式I的化合物；或c2)用容易分裂的保护基保护在通式VII化合物中的羧基官能团和引入脒基或根据步骤d1)的硝基的还原使得在羧基官能团的去保护之后得到了通式XIII的化合物；和d2)让根据步骤c1)的通式XIII的化合物 与通式XVI的化合物偶合； 得到通式I的化合物；或ii)a)让通式XVIII的化合物， 它键接于合适的载体例如酸可分裂的树脂上，和其中R(26)是氢，-CH2-R(17)，1-萘基甲基，-(CH2)3-NR(28)-C(＝N-R(27))-NH-R(28)， 或 R(27)是R(28)，氰基，羟基，(C1-C6)-烷氧基，(C6-C14)-芳基(C1-C6)-烷氧基，它在芳基结构部分中未被取代或被取代，或氨基；R(28)是氢，(C1-C6)-烷基，或(C1-C6)-烷基羰基；和R(17)是如以上所定义；
与通式XVII的化合物偶合 其中R(4)和R(5)如以上所定义，得到通式XIX的化合物 b)以及在用碱使通式XIX的化合物去保护之后让去保护的化合物XX偶合到通式VII或XIII的化合物上，得到通式XXI或XXII的化合物； c)任选将通式XXI的化合物转变成通式XXII的化合物(即通过引入脒基或通过硝基的还原将残基R(3a)转变成残基R(3))，和d)将通式XXII的化合物从树脂上分裂，得到通式I的化合物。
正如在下面所述的药理试验中所说明的那样，通式I的化合物抑制因子Xa活性。它们所以能够理想地用作药物，尤其当希望降低因子Xa活性或产生一些效果，这些效果能够通过抑制系统中因子Xa活性来实现，如影响凝固或抑制血液凝固。因此，本发明还涉及用作药物以及用于药剂、尤其用于治疗或预防下面和上面所提及的症状和疾病的药剂的生产中的通式I的化合物。此外，本发明提供通过因子Xa与通式I化合物接触来特定地抑制因子Xa活性的方法。更具体地说，有效量的本发明的化合物或者在凝血酶原酶复合物内或作为可溶性亚单元来直接地抑制因子Xa催化活性，或者通过抑制因子Xa组合成凝血酶原酶复合物来间接地抑制它。本发明的优选实施方案包括以Ki＜10μm和优选以Ki＜100nM抑制因子Xa活性的此类通式I的化合物。
这里使用的术语“因子Xa活性”是指因子Xa本身或以公知为凝血酶原酶复合物的亚单元的组合来催化凝血酶原转化成凝血酶的能力。当有关因子Xa活性来使用时，该术语“抑制”同时包括因子Xa活性的直接和间接抑制。因子Xa活性的直接抑制能够通过例如通式I化合物结合于因子Xa或结合于凝血酶原酶，从而防止凝血酶原结合于凝血酶原酶复合物活性部位来实现。因子Xa活性的间接抑制能够通过例如本发明化合物结合于可溶性因子Xa上以防止它组合成凝血酶原酶复合物来实现。当有关因子Xa活性的抑制而使用时的术语“特异(性)”是指通式I的化合物能够抑制因子Xa活性但不会显著抑制丝氨酸蛋白酶类例如凝血酶，胰蛋白酶或舒血管素(kallekrein)的活性(使用相同浓度的抑制剂)。此类蛋白酶类牵涉到血液凝固和纤维蛋白溶解级联。
因子Xa活性的抑制或由该抑制所实现的效果的产生能够在活体内即在个体内发生。这里使用的术语“个体”是指脊椎动物，包括哺乳动物，例如小鼠，大鼠，兔子，狗，猪，猴子，和尤其人，其中因子Xa涉及到凝固级联。它还可以在个体的身体以外发生，例如在体外循环中或在来自个体的血样的处理中，并且通常在活体外。通式I的化合物的活体外使用是，例如，在科学或理论研究中用作生物化学工具或用于活体外诊断。通式I的化合物能够理想地用作抗凝血剂，它能够与血样接触来防止凝固。例如，有效量的通式I的化合物能够与新抽取的血样接触以防止该血样的凝固。
当在本文中使用时，这里使用的术语“有效量”是指抑制因子Xa活性到所需程度的通式I的化合物的量。该熟练的技术人员可以认识到，本发明的化合物的有效量能够使用这里公开的方法或现有技术中已知的方法来确定。
鉴于通式I化合物的所公开用途，熟练的技术人员也会认识到药剂如肝素能够被本发明的化合物取代。通式I化合物的这一使用能够导致，例如，成本节约，与其它抗凝血剂相比。
在其它实施方案中，本发明提供了在需要治疗的患者体内抑制因子Xa的方法，包括对该患者施用有效的因子Xa抑制量的通式I的化合物。这里使用的术语“患者”尤其谈及温血动物，包括哺乳动物和特别人在内。当患者患有一种疾病时患者需要治疗以抑制因子Xa，该疾病能够通过抑制因子Xa活性来有益地受影响或由临床医生预期通过抑制因子Xa活性来有益地受影响。
需要治疗来抑制因子Xa的那些患者的鉴定是所属技术领域中技术人员的一般能力和知识。通过使用临床试验、身体检查和药物/家族病史，本技术领域中的临床医生能够容易地鉴定需要此类治疗的那些患者。
因为通式I的化合物能够抑制因子Xa活性，此类化合物能够用于减少或抑制个体内的血液凝固。因此，本发明进一步提供了通过施用治疗有效量的通式I化合物来减少或抑制在个体的体内，尤其在需要治疗的患者体内血凝块的形成的一种方法。
与在个体体内象血液凝固的抑制或减少之类的效果的产生有关的通式I化合物的治疗有效量，或通式I化合物的有效的因子Xa抑制量是指为了实现或维持预期效果或抑制个体内的因子Xa活性到所需程度而施用于个体的通式I化合物的量或剂量。在每种情况下需要施用的这一有效量或剂量需要与个体的具体状况相适应作一些调节。它能够通过使用这里所述或在现有技术中已知的方法，或通过观察在类似情况下所获得的结果，由普通技术的使用而容易地确定。在确定有效剂量时，许多因素需要考虑，包括但不限于患者的种类；它的体格，年龄，和一般健康状况；疾病的程度或复杂情况或严重性；个体患者的响应；所施用的具体化合物；施用的方式；所施用的药物制剂的生物利用率特性；所选择的剂量给药法；和相伴的药物的使用。适当的剂量能够使用医药技术领域中公知的临床方法来确定。
通常，考虑到上述因素，显然通式I化合物的有效的因子Xa抑制量或治疗有效量将会变化而且变化幅度大。通常，有效量将是大约0.01毫克每公斤体重每天(mg/kg/每天)到大约20mg/kg/每天。大约0.1mg/kg到大约10mg/kg的日剂量是优选的。这些数据针对大约75kg体重的人。尤其当相对大量施用时，有利的是将日剂量分成几个，例如2，3或4个分剂量施用。
通式I的化合物能够施用于个体以治疗各种临床病症，包括例如心血管疾病或与例如感染或外科手术有关的并发症的治疗和预防。心血管病症的例子包括再狭窄，例如在血管成形术之后的再狭窄，再闭塞预防，在冠状动脉旁路手术之后的病症，动脉、静脉和微循环疾病状态，心肌梗塞，心绞痛，血栓栓塞性疾病，形成血栓，栓塞，成人呼吸窘迫综合征，多器官衰竭，中风或弥漫性血管内凝血凝固病症。与外科手术有关的相关并发症的例子包括，例如，在外科手术之后发生的深血管和近侧血管血栓形成。因此，本发明的化合物可用作减少或抑制个体内不希望有的凝固或血液凝固的药剂。
通式I的化合物，它们的生理上可接受的盐及它的其它合适的衍生物能够本身、以彼此的混合物形式或以药物组合物的形式在上述方法中用作药剂或药物，该药物组合物包括作为活性成分的有效量的至少一种通式I化合物和/或它的生理上可接受的盐和/或它的另一种合适衍生物，以及相混合或相结合的一种或多种可药用的载体物质和助剂物质。
在对患者治疗时，通式I的化合物本身或含有它们的药物组合物能够以任何形式或方式施用，该形式或方式可使通式I化合物以有效量被生物利用，并包括口服和非肠道途径。例如，它们能够口服给药，例如以药丸，片剂，涂漆片剂，包衣片剂，粒剂，硬和软明胶胶囊剂，溶液，糖浆剂，乳液，悬浮液或气雾剂混合物的形式；直肠给药，例如以栓剂形式；胃肠外途径，例如静脉内给药，肌内注射，透皮给药，鼻内给药，或皮下给药；以注射溶液或输液溶液，微胶囊，植入物或棒；经皮或局部给药，例如以软膏，溶液或酊剂形式，或以其它方式，例如以气溶胶或鼻内喷雾剂形式。口服通常是优选的，但取决于具体的情况，其它的给药模式也是有用的，例如在疾病的急性期中通过注射或输液的静脉内给药。在制备配制剂的技术领域中的技术人员能够根据需要治疗的疾病状态，疾病的阶段，和其它相关情况来容易地选择合适的给药形式和模式。
包括通式I的化合物和/或它的生理上可接受的盐和/或另一种合适的衍生物的药物组合物或药剂能够通过将通式I的化合物和/或它的生理上可接受的盐和/或另一种合适的衍生物与可药用的载体物质和助剂物质混合来获得的，它们的组分比例和性质是通过所选择的给药途径和标准药物实践来确定。该药物组合物或药剂按照药物技术中公知的方式来制备。该药物组合物通常含有有效量的通式I的化合物和/或它的生理上可接受的盐和/或另一种合适的衍生物及合适量的载体，以便包括合适的剂量以便为个体给药。该药物组合物可以为口服或胃肠外应用来设计，并能够以例如片剂，胶囊剂，栓剂，溶液，悬浮液，软膏，酊剂，鼻内喷雾剂，气溶胶混合物，植入物，棒条体，微囊剂等的形式施用于患者。因此，与所要求的化合物一起，本发明提供了有用的药物组合物或药剂以便抑制在个体体内的因子Xa活性和血液凝固。
本发明进一步包括含有至少一种通式I的化合物和/或它的生理上可接受的盐和/或另一种合适的衍生物的药物组合物或药剂的制备方法，以及本发明包括通式I化合物和/或它的生理上可接受的盐和/或其它合适的衍生物用于制备药剂，尤其制备供上述疾病的治疗或预防用的药剂的用途。
可药用的载体和助剂物质是指对治疗个体无毒或具有由合适管理机构测定的可接受的毒性的物质或组合物。该载体物质或赋形剂可以是能够用作活性成分的媒介物或介质的固体、半固体或液体材料。这里使用的术语“可药用的载体”包括标准药物载体中的任何一种，如液体载体，例如磷酸盐缓冲盐水，水，乳液如油/水或水/油乳液，或固体或半固体载体，例如，乳糖，玉米淀粉，脂肪，蜡等。合适的药物载体和它们的配方是所属技术领域中众所周知的并且例如由Martin描述在Remington’sPharmaceuticalSciences，第15版(MackPublishingCo.，Easton1975)中，该文献被引入这里供参考，连同有关药物组合物的成分和制备的其它方面一起。
助剂物质的例子是填料，崩解剂，粘结剂，助流剂，润湿剂，稳定剂，乳化剂，防腐剂，增甜剂，染料，香味素，芳化剂，增稠剂，稀释剂，缓冲物质，增溶剂，获得缓释效果的试剂，改变渗透压力的盐类，涂层剂，抗氧化剂，等等。
为了口服目的，通式I的化合物可以与赋形剂或惰性稀释剂或可食用的载体混合并且以片剂，膜片剂，包衣片剂，药丸，锭剂，胶囊，粒剂，溶液，悬浮液，乳液，酏剂，糖浆剂，薄膜，口香糖等，或它们可包封在胶囊内。口服的药物组合物可以根据具体的形式来变化。通常它们含有至少1％的通式I的活性成分和可以方便地含有该单位的至多大约90％的重量。优选，通式I的化合物和/或它们的生理上可接受的盐和/或其它合适的衍生物的含量是大约4％到大约70％(按重量计)。在组合物中存在的活性成分的量应使得可以获得了适合于给药的单位剂型。
该片剂，药丸，胶囊，锭剂等也可含有，例如，下列载体和助剂物质中的一种或多种粘结剂，如微晶纤维素，黄蓍树胶或凝胶；赋形剂，如淀粉或乳糖，崩解剂比如藻酸，淀粉羟乙酸钠(Primogel)，玉米淀粉等；润滑剂，如硬脂酸镁或Sterotex；助流剂，如胶体二氧化硅；和甜味剂，如可以添加蔗糖或糖精或增香剂，如薄荷，水杨酸甲酯或橙调味料。当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类似的物质外，它还可以含有液体载体如聚乙二醇或脂肪油。其它剂量单位形式可以含有改变剂量单元的外形的其它各种材料，如包衣。因此，片剂或药丸可以涂有糖，虫胶，或其它肠溶涂敷剂。除了活性成分外，糖浆可以含有例如蔗糖作为甜味剂和某些防腐剂、染料和色料和调味剂。
对于肠胃外投药目的，通式I的化合物和/或它的生理上可接受的盐和/或其它合适的衍生物可以引入到溶液或悬浮液中。溶液或悬浮液例如也可包括一种或多种下列载体和助剂物质无菌的稀释剂如注射用水，盐溶液，固定油类，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂如苄醇或羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐，柠檬酸盐或磷酸盐；调节毒性的试剂如氯化钠或葡萄糖。在肠胃外给药的制剂中通式I化合物的含量可以有变化。通常它们含有至少0.1wt％的通式I的化合物。优选，通式I的化合物和/或它们的生理上可接受的盐和/或它们的其它合适的衍生物的含量是大约0.1％到大约50％。该胃肠外的制剂能够包封在安瓿，一次性注射器，由玻璃或塑料制成的多次剂量管形瓶，或输液瓶中。微胶囊剂、植入物和棒条体的合适赋形剂是，例如，乙醇酸和乳酸的混合聚合物。
用于制备各种药物组合物的材料应该是药物纯度和在用量下无毒的。
除了作为活性化合物的通式I的一种或多种化合物和/或它们的生理上可接受的盐和/或它们的其它合适的衍生物，根据本发明的药物组合物也可含有一种或多种其它药理活性的化合物。
在另一个更一般的实施方案中，本发明提供一种组合物，它包括至少一种通式I的化合物和/或它的盐和/或它的另一种合适的衍生物和相混合或结合的一种或多种惰性载体。这些组合物例如可用作试验标准，作为制造散装运输药品(bulk shipments)用的方便方式(means)，或作为药物组合物。可分析量的通式I的化合物是容易由所属领域中那些技术人员公知和领会的标准分析程序和技术测量的一种量。可分析量的通式I的化合物通常是该组合物的大约0.001％到大约90％(重量)。惰性载体能够是不分解通式I的化合物或不与该化合物发生共价键反应的任何材料。合适的惰性载体的例子是水；含水的缓冲液，例如，一般用于高压液相色谱法(HPLC)分析中的那些；有机溶剂，如乙腈，乙酸乙酯，己烷等；和可药用的载体和助剂物质。
通式I的化合物也能够在其它化合物的制备中，尤其在其它药理活性化合物的制备中用作起始原料或化学中间体。下面给出了将本发明的化合物转化成本发明的其它化合物的实施例。为此用途，除了通式I的化合物和它们的生理上可接受的盐外，通式I的化合物的其它盐能够使用，尽管它不适合于或不太适合于用作药物。因此，本发明还涉及作为化学中间体，尤其作为在药理活性化合物的制备中的中间体的通式I的化合物和它们的盐。
下面的试验能够用于考察药理活性和说明本发明的化合物作为因子Xa抑制剂的用途。
试验1所选择的纯化凝固酶和其它丝氨酸蛋白酶的活体外抑制作用通式I的化合物抑制因子Xa、凝血酶、纤维蛋白溶酶、弹性蛋白酶和胰蛋白酶的能力可通过测定抑制酶活性达50％(IC50)的通式I化合物的浓度来进行分析。纯化的酶用于色谱的分析。为了测定抑制常数，使用下式针对与底物的竞争来校正IC50值Ki＝IC50×(1/{1+((底物浓度)/底物Km)})其中Km是Michaelis-Menten常数(Y.-C.Chen and W.H.Prusoff，Biochem.Pharmacol.223099-3018(1973)，引入本文供参考)。
a.因子Xa分析TBS-PEG缓冲液(50mM Tris-Cl，pH7.8，200mM NaCl，0.05％(w/v)PEG-8000，0.02％(w/v)NaN3)用于这一分析。通过在Costar半区域微量滴定板的那些合适孔眼中结合了25μl在TBS-PEG中的人因子Xa(Enzyme Research Laboratories，Inc.；South Bend，IN)；40μl的在TBS-PEG中10％(v/v)DMSO(未抑制的对照物)或在TBS-PEG中10％浓度(v/v)DMSO中稀释的各种浓度的待试验化合物；和在TBS-PEG中的底物S-2765(N-苄氧基羰基-D-Arg-Gly-L-Arg-p-硝基酰替苯胺(anilide)；kabi Pharmacia，Inc.；Franklin OH)。
通过如下来进行分析将通式I的化合物+酶一起预培养10分钟，然后通过添加底物获得100μl的最终容积来起始分析。在时间段的线性部分中(通常在添加底物之后的1.5分钟)，在25℃下使用Bio-tekInstruments动力学分析板读数器(kinetic platereader)(Ceres UV900HDi)，由在405nm下的吸光率变化来测量发色底物水解的初速度。在描绘水解的相对速率(与未抑制的对照物对比)对通式I化合物的浓度的log值的曲线之后，通过线性回归方法预计引起底物水解速率有50％下降的抑制剂浓度。该酶浓度是0.5nM和底物浓度是140μm。
b.凝血酶分析TBS-PEG缓冲液用于这一分析中。该IC50与以上对于因子Xa分析同样测定，只是底物是S-2366(L-PyroGlu-L-Pro-L-Arg-p-硝基酰替苯胺；Kabi)和该酶是人凝血酶(Enzyme Research Laboratories，Inc.；South Bend IN)。该酶浓度是175μM。
c.纤维蛋白溶酶(plasmin)试验TBS-PEG缓冲液用于这一分析中。IC50与以上对于三个因子Xa分析同样方法来测定，只是底物是S-2251((D)-VaI-L-Leu-L-Lys-p-硝基酰替苯胺；Kabi)而该酶是人纤维蛋白溶酶(Kabi)。该酶浓度是5nM而底物浓度是300μM。
d.胰蛋白酶分析含有10mM CaCl2的TBS-PEG缓冲液用于这一分析中。该IC50与以上在因子Xa分析中所述同样方法测定，只是底物是BAPNA(苯甲酰基-L-Arg-p-硝基酰替苯胺；Sigma Chemical Co.；St.Louis MO)而该酶是牛胰腺的胰蛋白酶(XIII型，TPCK处理；Sigma)。该酶浓度是50nM而底物浓度是300μM。
e.弹性蛋白酶试验Tris-Cl，pH7.4，300mMNaCl，2％(v/v)N-甲基-吡咯烷酮，0.01％(w/v)NaN3缓冲液用于这一分析。该IC50是与