专利名称：恩替卡韦固体分散体及其制剂的制作方法恩替卡韦是一种2’ -戊环脱氧尿嘌呤核苷类似物，具有极强的抗肝炎病毒能 力，化学名为[Is- (1 α ,3 α ,4 β ) ]-2-amino-1,9-dihydro-9-[4-hydro-3- (hydroxymethyl) -2-methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one monohyxdrate。 主要用于治疗成人伴有病毒复制活跃和血清转氨酶持续增高，或肝组织学为活动性病变的慢性乙肝感染。美国专利US5206244公开了恩替卡韦和其治疗乙肝病毒的用途，恩替卡韦具有 良好的耐受性，不良反应轻微且具有可逆性。W098/09964和W004/052310说明书中公 开了恩替卡韦的改进合成方法。中国专利CN1813753B公开了一种低剂量艾替开韦制剂 及其应用，05mg或Img的单位剂量即可起到安全有效的治疗乙肝病毒感染的作用。中国 专利CN101181224B公开了一种恩替卡韦的固体分散体、其药物组合物及其制备方法和 药物中的应用，以泊洛沙姆为固体分散体的载体，可以提高恩替卡韦在水中的溶解度， 并随着泊洛沙姆的量增大，恩替卡韦的溶解性也会进一步提高，当恩替卡韦与泊洛沙姆 的比例为1:3时，其水中的平均溶出度为83.09%，当恩替卡韦与泊洛沙姆的比例为1:5 时，其水中的平均溶出度为850.4%，当恩替卡韦与泊洛沙姆的比例为1:10时，其水中的 平均溶出度为90.09%，溶出效果仍不太理想。
本发明的目的在于提供一种恩替卡韦固体分散体，本发明所提供的固体分散 体，在水中，具有更好的溶出度，而且，载体的用量更少。本发明中，恩替卡韦固体分散体是由恩替卡韦、载体和吐温-80组成，其中， 所用的载体是选自聚乙二醇或/和泊洛沙姆，其中聚乙二醇可以是聚乙二醇4000或聚乙 二醇 6000。本发明中，恩替卡韦固体分散体各组分的重量配比组成为恩替卡韦1重量 份，载体3-8重量份，吐温-80 0.01-0.1重量份。本发明中，所用的恩替卡韦，包括恩替卡韦盐或酯或其异构体，盐可以是有机 酸盐或无机酸盐，或者是恩替卡韦的钾、钠盐。本发明的再一目的在于提供制备本发明所述恩替卡韦固体分散体的方法，具体 包括取恩替卡韦和处方量的吐温-80，溶于适当溶媒中，将其加入到熔融的载体中， 充分搅拌均勻，干燥，粉碎，过筛，即可得到本发明恩替卡韦固体分散体。本发明固体分散体中还可以包含各种赋形剂，如惰性填料。惰性填料适宜是水 溶性的，其中优选为是乳糖，尤其是乳糖-水合物，惰性填料如乳糖的加入可以降低固 体分散体中载体如泊洛沙姆的熔点。加入惰性填料对有效成分分散于固体分散相中获得的溶解度没有不良影响，然后它可以显著改善总体的制剂成型性能，并形成一种适于制 备片剂的微细粉末状物，惰性填料的适宜用量为总重量的3%-35%。在本发明中，溶解恩替卡韦所用溶媒可以使甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮 或水中的任意一种或其组合，优选为无水乙醇。本发明中，所用的干燥方法，可以是在搅拌均勻后，先减压浓缩除去有机溶 齐IJ，然后真空干燥；或者也可以是将搅拌混勻的分散体系至不锈钢平板盘中，再放入真 空干燥箱中进行干燥。将干燥后的分散体粉碎，根据所需粉体大小，过不同孔径的筛， 可以用60-100目的筛。本发明的还一目的在于提供一种恩替卡韦固体口服制剂，本发明固体口服制剂 含本发明恩替卡韦固体分散体和制药上可接受的药用赋形剂。适宜的赋形剂可以是选自填充剂、粘合剂、矫味剂、甜味剂、润滑剂、食用色 素中的一种或多种。其中，适宜的填充剂可以使甘露醇、糖醇、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖、 糊精、淀粉、食用纤维素中的一种或多种，填充剂的量在单元制剂中的重量占单元制剂 总重量的10%-50%。粘合剂可以是无水乙醇、不同浓度的乙醇溶液、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙 烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、糖或多元醇的乙醇溶液、甘氨酸中的一种或多种，粘合 剂的量在单元制剂中的重量占制剂单元总重量的1%%-10%。甜味剂可以是蛋白糖、阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、糖精钙、环乙烷氨基磺 酸、环乙烷氨基磺酸钠、环乙烷氨基磺酸钾、天冬酰胺、甘草甜素、醇糖中的一种或多 种，甜味剂的量在单元制剂中占单元制剂重量的0.5%-5%。润滑剂可以是硬脂酸镁或微分硅胶，润滑剂的量在制剂单元中占制剂单元总重 量的 0.1%-2%。矫味剂可以是柠檬酸、薄荷油、各种食用香精、肉桂、各种果味料中的一种 或多种，矫味剂的量在制剂单元中占制剂单元总重量的0.1%-2%。本领域的技术人员可以在包括但不限于上述的原料中，根据制剂需要，选择其 中的任意一种或多种组合，制成所需的剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂。根据需要，所得的片剂、胶囊剂或颗粒剂可以是包衣的，以便于服用，用于包 衣的适合物质可以是聚合的包衣剂、色素、增塑剂、增溶剂等，适合的包衣剂包括羟丙 基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等。膜 包衣组合物中还可包含作为增塑剂例如柠檬酸二酯或柠檬酸三酯；适宜的增溶剂包括聚 氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯，尤其是聚山梨醇酯80;适宜的色素包括二氧化钛和各种氧化 肽。将包衣组合物中的成分分散在适宜的溶剂，优选为水中，包衣组合物可采用常 规锅包衣或喷雾包衣技术用于片剂、胶囊剂或颗粒剂。恩替卡韦-聚乙二醇-4000固体分 体的制备恩替卡韦Ig吐温-80 O.lg聚乙二醇-4000 3g 取恩替卡韦lg，吐温80 O.lg,加无水乙醇20ml溶解；取聚乙二醇-4000 3g，加热到80°C熔融，在其中慢慢加入上述无水乙醇溶液，搅拌 并使其分散均勻，持续混合2小时后，将分散体放入到不锈钢容器中，至真空干燥箱中 干燥至恒重，即得恩替卡韦-聚乙二醇-4000固体分散体，将固体分散体粉碎，过80目 筛。片剂的制备将上述制备的固体分散相与下述制药赋形剂按比例混合，制备片剂； 恩替卡韦_聚乙二醇-4000固体分散体 10%重量份 微晶纤维素30%重量份
淀粉50%重量份
滑石粉2%重量份
羧甲基纤维素钠5%重量份
阿斯巴甜2%重量份
按照片剂常规制备工艺，压制成片，每片含恩替卡韦lmg。实施例2
恩替卡韦_泊洛沙姆固体分散体的制备 恩替卡韦0.5g吐温_80 0.015g泊洛沙姆3g 取恩替卡韦0.5g，吐温80 0.015g，加无水乙醇IOml溶解；
取泊洛沙姆3g，加热到80°C熔融，在其中慢慢加入上述无水乙醇溶液，搅拌并使其 分散均勻，持续混合2小时后，将分散体放入到不锈钢容器中，至真空干燥箱中干燥至 恒重，即得恩替卡韦-泊洛沙姆固体分散体，将固体分散体粉碎，过80目筛。片剂的制备
将上述制备的固体分散相与下述制药赋形剂按比例混合，制备片剂；
恩替卡韦_泊洛沙姆固体分散体 8%重量份
乳糖26%重量份
微晶纤维素57%重量份
硬脂酸镁2%重量份
交联聚乙烯吡咯烷酮5%重量份
糖精钠2%重量份
按照片剂常规制备工艺，压制成片，每片含恩替卡韦0.5mg。实施例3
恩替卡韦_泊洛沙姆固体分散体的制备 恩替卡韦Ig吐温-80 0.0Ig泊洛沙姆8g 取恩替卡韦lg，吐温80 0.0lg，加无水乙醇20ml溶解；
取泊洛沙姆8g，加热到80°C熔融，在其中慢慢加入上述无水乙醇溶液，搅拌并使其 分散均勻，持续混合2小时后，将分散体放入到不锈钢容器中，至真空干燥箱中干燥至 恒重，即得恩替卡韦-泊洛沙姆固体分散体，将固体分散体粉碎，过100目筛。胶囊的制备将上述制备的固体分散相与下述制药赋形剂按比例混合，制备片剂； 恩替卡韦-聚乙二醇-4000固体分散体 15%重量份 淀粉80%重量份
交联聚乙烯吡咯烷酮5%重量份
70%的乙醇适量
按照胶囊常规制备工艺，制备颗粒后装入硬胶囊内，每个胶囊含恩替卡韦l.Omg。实施例4
恩替卡韦-聚乙二醇-6000固体分散体的制备 恩替卡韦Ig 吐温-80 0.05g聚乙二醇-6000 5g 取恩替卡韦lg，吐温80 0.05g,加无水乙醇20ml溶解；
取聚乙二醇-6000 5g，加热到60°C熔融，在其中慢慢加入上述无水乙醇溶液，搅拌 并使其分散均勻，持续混合2小时后，将分散体放入到不锈钢容器中，至真空干燥箱中 干燥至恒重，即得恩替卡韦-聚乙二醇-6000固体分散体，将固体分散体粉碎，过80目 筛。颗粒剂的制备
将上述制备的固体分散相与下述制药赋形剂按比例混合，制备片剂； 恩替卡韦_聚乙二醇-4000固体分散体 12%重量份 淀粉81%重量份
羧甲基纤维素钠5%重量份
阿斯巴甜2%重量份
50%的乙醇适量
按照颗粒剂的常规工艺制备颗粒、干燥、整粒即得。实施例5
含乳糖的恩替卡韦_泊洛沙姆固体分散体的制备 恩替卡韦Ig吐温-80 0.0Ig泊洛沙姆IOg乳糖2g 取恩替卡韦lg，吐温80 0.0lg，加无水乙醇20ml溶解；
取泊洛沙姆10g，加热到80°C熔融，在其中慢慢加入恩替卡韦、吐温-80和乳糖，充 分搅拌使之分散均勻，持续混合2小时后将固体分散体冷却至室温，研磨，即得。实施例6实施例1-5固体分散体溶出度测定
按照实施例1-5的方法，制备不加入吐温-80的恩替卡韦固体分散体，作为对照。溶出度含量测定方法取恩替卡韦固体分散体，照溶出度测定方法(中国药典 2005年版二部附录XC第三法)，以磷酸盐缓冲液(pH6.8) 250ml为溶出介质，转速为 每分钟75转，依法操作，经25分钟时，取溶液IOml过滤，取续滤液作为供试品溶液； 另取恩替卡韦对照品约20mg，精密称定，置IOOml量瓶中加甲醇10ml，超声溶解，再加 深出介质稀释至刻度，摇勻，精密量取lml，置IOOml量瓶中加溶出介质稀释至刻度，摇 勻，作为对照品溶液。以HPLC测定，检测波长255nm，测定恩替卡韦固体分散体中恩替卡韦在25min 时的溶出度，每个实施例测3组数据，求出溶出度的平均值，测定结果见表1。表1实施例1-5中 所制备的恩替卡韦固体分散体溶出度检测结果与未加入吐温


本发明涉及一种恩替卡韦固体分散体及含恩替卡韦固体分散体的制剂，本发明恩替卡韦固体分散体主要是由治疗有效量的恩替卡韦、载体以及吐温-80制成，载体可以使聚乙二醇和/或泊洛沙姆，本发明恩替卡韦固体分散体在水中溶出度高，可以提高恩替卡韦的生物利用度。