专利名称：可吸收骨内植入材料及其制备方法在传统的骨科手术中，一般采用金属内固定物对其进行复位固定、修复等，金属内 固定物如金属螺钉、铆钉、挤压螺钉、金属骨板等，当创伤愈合后，此类金属固定物继续保留 在体内，这对患者产生心理障碍。影响影像学检测结果显示，严重的可能会产生异物反应。 为此，绝大多金属内固定物需要在一定时候取出体外，而在此过程中，又会给患者带来二次 手术的痛苦，并增加了患者的医疗费用。另一方面，从骨生物力学的角度来说，坚硬的金属 内固定物会在骨愈合过程中产生应力遮挡，导致骨折愈合后可能再次骨折的危险。用可吸收材料制造骨内固定器械是目前创伤骨科治疗的一种发展趋势。芬 兰Bionix公司率先开发出用L-聚乳酸制造的松质骨骨折内固定螺钉(Biofix)，该产 品使用自增强技术，弯曲强度可达到200MPa以上。但由于此材料本身为结晶性聚合物， 自增强后取向又进一步导致材料结晶，因此，在体内吸收时间较长，一般需要3-5年的& Β 1、司。Matsusue 等(Tissue reaction of bioabsorbable Ultra high strength poly (L-Iactide) rod :A long-termstudy in rabbits[J]Clin Orthop Rel Res，1995， (317) :246-253.)在兔股骨骨髓腔内和皮下植入超高强度PLLA棒，62个月时骨髓腔内的植 入物才完全吸收，仅残余轻微的组织反应，而皮下植入物直到69个月才完全吸收。Bostman 等(Adverse tissue reactionsto bioabsorbable fixation devices [J]Clin Orthop Rel Res, 2000, 317 :216-227.)报道，由于L-聚乳酸易结晶、在体内吸收慢，有晚期无菌炎症发 生的危险。美国Water Iurenz公司采用L-丙交酯-乙交酯共聚物(其中摩尔百分含量为 L-丙交酯82%，乙交酯18%)开发出颅颂面部内固定用的可吸收钉板系统。该材料为非结 晶性聚合物，制成的产品能在创伤愈合后很快的吸收，避免了材料在体内长期不吸收可能 产生的异物反应。但该材料是非结晶聚合物，强度不如L-聚乳酸，弯曲强度大约120MPa。成都迪康中科生物医学材料有限公司用非结晶性的DL-聚乳酸制造松质骨内固 定用螺钉(DL-聚乳酸制成的可吸收内固定棒，中国发明专利文献公开号CN 1354020A, 2002)，已在临床使用多年。该产品同样能在创伤愈合后很快的吸收，避免了材料在体内因 长期不吸收可能产生的异物反应。但该材料也是非结晶聚合物，强度不如L-聚乳酸，弯曲 强度大约81-131MPa。芬兰Bioretec公司采用L-丙交酯-乙交酯共聚物，其中摩尔百分含量为L-丙交 酯92%，乙交酯8%，开发出松质骨骨折内固定螺钉系列产品。该材料具有一定的结晶性， 因此强度较非结晶的DL-聚乳酸等更高；同时，由于加入了较亲水的乙交酯进行共聚从而降解吸收性能优于L-聚乳酸。以上技术或产品均使用单一的高分子可吸收材料，虽然在临床上已较普遍地应 用，但仍存在一定的问题。主要问题是材料缺乏骨相容性以及前期的酸性降解产物对愈合 的影响，在临床上直接导致的结果是有延迟愈合的可能。基于此，芬兰Bionix公司开发出 L-聚乳酸与羟基磷灰石复合材料骨内固定器械。羟基磷灰石呈微碱性，在复合材料中可以 一定程度地中和这类高分子材料的酸性；同时，羟基磷灰石具有很好的骨相容性，能与新生 骨结合，利于新骨的生长。但L-聚乳酸与羟基磷灰石的复合仍未完全解决主体材料L-聚 乳酸降解吸收缓慢的问题。武汉理工大学开发出DL-聚乳酸与羟基磷灰石复合材料并成功的应用到松质骨 的骨折内固定(聚乳酸自修饰羟基磷灰石/聚乳酸复合材料及制备方法，中国发明专利申 请号CN 03119058. 8,2003)，由于羟基磷灰石的存在复合材料的韧性有所提高。于婷等报道了“改性纳米羟基磷灰石/PLGA复合材料的制备及生物活性”(高等学 校化学学报.2009，30(7). -1439-1444)，其中使用的PLGA为L-丙交酯-乙交酯共聚物，组 成比例为摩尔百分含量L-丙交酯为80%，乙交酯为20%。该共聚物为结晶度极低的非结 晶性共聚物。
为克服现有技术中存在的上述缺点，本发明公开了一种可吸收骨内植入材料及其 制备方法。本发明的可吸收骨内植入材料采用具有一定结晶能力的L-丙交酯-乙交酯共 聚物与羟基磷灰石和/或β -磷酸三钙共混的方式对材料进行改性。一方面，L-丙交酯在 共聚物中含量较高而使材料具备一定的结晶性能，保证了其强度与L聚乳酸相当；另一方 面，少量乙交酯的存在可以加速材料的降解吸收；再一方面，将羟基磷灰石复合到材料中具 有很好的骨相容性，能与新生骨结合，有利于新骨的生长。该可吸收骨内植入材料可用于制 造骨折内固定螺钉、板、捆扎带，肌腱、韧带、半月板、软骨固定与修复器械等。本发明采取以下技术方案可吸收骨内植入材料，包括以下重量百分比的物料 L-丙交酯-乙交酯共聚物80% 99% ；羟基磷灰石和/或β-磷酸三钙 20%。羟基磷灰石粒径大小可以是纳米级的，也可以是微米级的，也可以是经过表面改 性的。本发明中，采用羟基磷灰石，或β-磷酸三钙，或两者的混合物，二者形成的双相陶 瓷，与L-丙交酯-乙交酯共聚物复合形成复合材料。优选的，L-丙交酯-乙交酯共聚物中，摩尔百分含量为L-丙交酯85% 98%，乙 交酯2% 15%。L-丙交酯在共聚物中含量较高(摩尔百分含量大于85% )而使材料具 备一定的结晶性能，保证了其强度。优选的，L-丙交酯-乙交酯共聚物的分子量为2 100万。优选的，L-丙交酯-乙交酯共聚物中，L-丙交酯单体的摩尔百分含量为89% 95%，乙交酯的摩尔百分含量为5% 11%。优选的，L-丙交酯-乙交酯共聚物的分子量为10 30万。优选的，L-丙交酯-乙交酯共聚物的L-丙交酯中，DL-丙交酯摩尔百分含量不超 过5%。优选的，羟基磷灰石为未烧结的或烧结过的，钙与磷的比为1.50 1 1.70 1。本发明还公开了一种可吸收骨内植入材料的制备方法，其按如下步骤第一，制备L-丙交酯-乙交酯共聚物，羟基磷灰石、或β-磷酸三钙、或羟基磷灰 石和β-磷酸三钙的混合物；第二，将第一步的两物料按以下重量百分比混配并搅拌均勻L_丙交酯-乙交酯 共聚物80 % 99 %、羟基磷灰石和/或β -磷酸三钙1 % 20 %，得沉淀物；第三，将第二步的沉淀物干燥即得到粉状材料。优选的，L-丙交酯-乙交酯共聚物按如下步骤制成将脱水纯化处理的L-丙交酯 和乙交酯置于反应瓶中，加入辛酸亚锡催化剂，反应并冷却后得到坚固的聚合物，将该聚合 物溶解于二氯甲烷中，后在乙醇中沉淀，将所得沉淀物干燥。优选的，所述的第一步，将L-丙交酯-乙交酯共聚物溶入二氯甲烷中，机械搅拌溶 解；取羟基磷灰石和/或β -磷酸三钙加入到二氯甲烷与乙醇的混合溶剂中，电磁搅拌下超 声分散，得悬浮液，静置；所述的第二步，将第一步的两物料搅拌均勻后，加入乙醇，得沉淀 物。L-丙交酯-乙交酯共聚物的分子量为粘均分子量(Mn)，先用乌氏粘度计在氯仿中 25°C测得聚合物的特性粘度([η])，再用以下公式计算得到粘均分子量[ η] = 5. 45X KT4Mn0.73本发明可吸收骨内植入材料中，L-丙交酯-乙交酯共聚物可以通过实验合成。其 中，L-丙交酯单体摩尔百分含量为85 % 98 %、乙交酯2 % 15 %，最好是L-丙交酯单体 摩尔百分含量为89 % 95 %、乙交酯5 % 11 %。当L-丙交酯单体摩尔百分含量低于85 % 时，共聚物结晶性能变差，强度降低；当L-丙交酯单体摩尔百分含量高于98%时，共聚物降 解吸收太慢。当L-丙交酯单体摩尔百分含量在85% 98%范围内，既保证了共聚物具有 一定的结晶度从而具有高的强度，又保证由于降解较快的乙交酯的调节作用而使共聚物降 解吸收更快、更完全。因此，从强度和吸收性能上更符合骨植入材料要求。L-丙交酯-乙交 酯共聚物分子量为2 100万，优选为10 30万。在该分子量范围内，材料既具有高的强 度和强度维持时间，又具有良好的加工性能。本发明可吸收骨内植入材料中，将羟基磷灰石加入到L-丙交酯-乙交酯共聚 物中，改善了可吸收骨内植入材料的骨相容性、与新生骨结合性；同时，可以中和L-丙交 酯-乙交酯共聚物的酸性降解产物，有利于新骨的生长和降低酸性导致的炎性反应。本发明可吸收骨内植入材料，可以采用常规的成型技术，如热压法、注塑法、挤出 法等方法加工成各类植入器械，此类器械包括骨折内固定螺钉、骨板、捆扎带，肌腱、韧带、 半月板、软骨固定与修复器械等。与现有技术相比，本发明可吸收骨内植入材料具有以下优点1)在保证高强度的前提下，能完全降解吸收。2)强度维持时间符合骨伤愈合所需时间要求，当骨伤愈合后能尽快被机体吸收。 因此，降低了晚期无菌性炎症发生的可能性。3)加入羟基磷灰石到L-丙交酯-乙交酯共聚物中，增加了材料的韧性并且利于新 骨的生长，降低炎性反应和延迟愈合的可能性。实施例7加工将自制PLLA (分子量30万，D S C熔点180°C )加入模具中，在平板硫化床中190°C 预热10分钟，7MPa热压10分钟，冷压15分钟。所得制件室温放置M小时后测得弯曲强度 为164MPa，拉伸断裂伸长率为8%。按YY/T 0473-2004《聚交酯共聚物和共混物体外降解 试验》标准进行体外降解，测试降解后特性粘度，分子量降解一半需要的时间为20周。实施例8材料复合加工及体外降解1.将按实施例1方法制备的PLGA (分子量 万；LA摩尔百分含量86. 2%，D SC 熔点146°C )粉料200克溶入5L 二氯甲烷中，机械搅拌溶解约2小时。2.取自制羟基磷灰石(未烧结、未改性、直径15 40nm、长度50 200nm)粉料 10克加入到2L混合溶剂中(体积比为，二氯甲烷乙醇=1 1)，电磁搅拌下QOOrpm) 超声分散(600w) 2小时，得羟基磷灰石悬浮液，静置2小时。3.第2步所得过0. 22微米滤纸的溶液加入到第1步的物料中，搅拌0. 5小时 (600rpm)，加入约12L乙醇，沉淀物在真空干燥器中干燥48小时即得到粉状材料。经550°C 灼烧检测该复合材料中HA质量含量为2. 6%。4.将以上复合材料加入模具中，在平板硫化床中190°C预热10分钟，热压10 分钟，冷压15分钟。所得制件室温放置对小时后测得弯曲强度为134MPa，拉伸断裂伸长率 为20%。按YY/T 0473-2004《聚交酯共聚物和共混物体外降解试验》标准进行体外降解， 测试降解后特性粘度，分子量降解一半需要的时间为7周。实施例9材料复合加工及体外降解1.将按实施例1方法制备的PLGA (分子量25万；LA摩尔百分含量90. 2%，D SC 熔点)粉料200克溶入5L 二氯甲烷中，机械搅拌溶解约2小时。2.取羟基磷灰石(未烧结、未改性、直径15 40nm、长度50 200nm)粉料10克 加入到2L混合溶剂中(体积比，二氯甲烷乙醇=1 1)，电磁搅拌下QOOrpm)超声分散 (600w) 2小时，得羟基磷灰石悬浮液，静置2小时。3.将第2步的过0.22微米滤纸的溶液加入到第1步物料中，搅拌0.5小时 (600rpm)，加入约12L乙醇，沉淀物在真空干燥器中干燥48小时即得到粉状材料。经550°C 灼烧检测该复合材料中HA质量含量为2. 5%。4.将以上复合材料加入模具中，在平板硫化床中190°C预热10分钟，热压10 分钟，冷压15分钟。所得制件室温放置对小时后测得弯曲强度为155MPa，拉伸断裂伸长率 为16%。按YY/T 0473-2004《聚交酯共聚物和共混物体外降解试验》标准进行体外降解， 测试降解后特性粘度，分子量降解一半需要的时间为11周。实施例10材料复合加工及体外降解1.将按实施例2方法制备的PLGA (分子量36万；LA摩尔百分含量94. 1%，D SC 熔点161°c )粉料200克溶入5L 二氯甲烷中，机械搅拌溶解约2小时。2.取羟基磷灰石(未烧结、未改性、直径15 40nm、长度50 200nm)粉料10克 加入到2L混合溶剂中(体积比，二氯甲烷乙醇=1 1)，电磁搅拌下QOOrpm)超声分散 (600w) 2小时，得羟基磷灰石悬浮液，静置2小时。3.将步骤2过0. 22微米滤纸的溶液加入到步骤1的物料中，搅拌0. 5小时 (600rpm)，加入约12L乙醇，沉淀物在真空干燥器中干燥48小时即得到粉状材料。经550°C灼烧检测该复合材料中HA质量含量为2. 5%。4.将以上复合材料加入模具中，在平板硫化床中190°C预热10分钟，热压10 分钟，冷压15分钟。所得制件室温放置M小时后测得弯曲强度为168MPa，拉伸断裂伸长 率为12%。。按YY/T 0473-2004《聚交酯共聚物和共混物体外降解试验》标准进行体外降 解，测试降解后特性粘度，分子量降解一半需要的时间为12周。。实施例11材料复合加工及体外降解1.将按实施例2方法制备的PLGA (分子量38万；LA摩尔百分含量97. 8%，D SC 熔点168°C )粉料200克溶入5L 二氯甲烷中，机械搅拌溶解约2小时。2.取羟基磷灰石(未烧结、未改性、直径15 40nm、长度50 200nm)粉料10克 加入到2L混合溶剂中(体积比，二氯甲烷乙醇=1 1)，电磁搅拌下QOOrpm)超声分散 (600w) 2小时，得羟基磷灰石悬浮液，静置2小时。3.将步骤2过0.22微米滤纸的溶液加入到步骤1的物料中，搅拌0.5小时 (600rpm)，加入约12L乙醇，沉淀物在真空干燥器中干燥48小时即得到粉状材料。经550°C 灼烧检测该复合材料中HA质量含量为2.4%。4.将以上复合材料加入模具中，在平板硫化床中190°C预热10分钟，热压10 分钟，冷压15分钟。所得制件室温放置M小时后测得弯曲强度为172MPa，拉伸断裂伸长 率为10%。。按YY/T 0473-2004《聚交酯共聚物和共混物体外降解试验》标准进行体外降 解，测试降解后特性粘度，分子量降解一半需要的时间为16周。实施例12材料复合加工及体外降解1.将按实施例1方法制备的PLGA (分子量25万；LA摩尔百分含量90. 2%，D SC 熔点)粉料200克溶入5L 二氯甲烷中，机械搅拌溶解约2小时。2.取羟基磷灰石(未烧结、未改性、直径15 40nm、长度50 200nm)粉料15克 加入到3L混合溶剂中(体积比，二氯甲烷乙醇=1 1)，电磁搅拌下QOOrpm)超声分散 (600w) 2小时，得羟基磷灰石悬浮液，静置2小时。3.将步骤2过0. 22微米滤纸的溶液加入到步骤1的物料中，搅拌0. 5小时 (600rpm)，加入约14L乙醇，沉淀物在真空干燥器中干燥48小时即得到粉状材料。经550°C 灼烧检测该复合材料中HA质量含量为5. 2%。4.将以上复合材料加入模具中，在平板硫化床中190°C预热10分钟，热压10 分钟，冷压15分钟。所得制件室温放置对小时后测得弯曲强度为158MPa，拉伸断裂伸长率 为18%。按YY/T 0473-2004《聚交酯共聚物和共混物体外降解试验》标准进行体外降解， 测试降解后特性粘度，分子量降解一半需要的时间为10周。实施例13材料复合加工及体外降解1.将按实施例1方法制备的PLGA (分子量25万；LA摩尔百分含量90. 2%，D SC 熔点)粉料200克溶入5L 二氯甲烷中，机械搅拌溶解约2小时。2.取羟基磷灰石(未烧结、未改性、直径15 40nm、长度50 200nm)粉料20克 加入到4L混合溶剂中(体积比，二氯甲烷乙醇=1 1)，电磁搅拌下QOOrpm)超声分散 (600w) 2小时，得羟基磷灰石悬浮液，静置2小时。3.将步骤2过0.22微米滤纸的溶液加入到步骤1的物料中，搅拌0.5小时 (600rpm)，加入约16L乙醇，沉淀物在真空干燥器中干燥48小时即得到粉状材料。经550°C灼烧检测该复合材料中HA质量含量为11. 2%。4.将以上复合材料加入模具中，在平板硫化床中190°C预热10分钟，热压10 分钟，冷压15分钟。所得制件室温放置对小时后测得弯曲强度为156MPa，拉伸断裂伸长率 为14%。按YY/T 0473-2004《聚交酯共聚物和共混物体外降解试验》标准进行体外降解， 测试降解后特性粘度，分子量降解一半需要的时间为9周。实施例14材料复合加工及体外降解1.将按实施例1方法制备的PLGA (分子量25万；LA摩尔百分含量90. 2%，D SC 熔点)粉料100克溶入2. 5L 二氯甲烷中，机械搅拌溶解约2小时。2.取羟基磷灰石(未烧结、未改性、直径15 40nm、长度50 200nm)粉料30克 加入到4L混合溶剂中(体积比，二氯甲烷乙醇=1 1)，电磁搅拌下QOOrpm)超声分散 (600w) 2小时，得羟基磷灰石悬浮液，静置2小时。3.将步骤2过0. 22微米滤纸的溶液加入到步骤1的物料中，搅拌0. 5小时 (600rpm)，加入约12L乙醇，沉淀物在真空干燥器中干燥48小时即得到粉状材料。经550°C 灼烧检测该复合材料中HA质量含量为19%。4.将以上复合材料加入模具中，在平板硫化床中190°C预热10分钟，热压10 分钟，冷压15分钟。所得制件室温放置对小时后测得弯曲强度为147MPa，拉伸断裂伸长率 为12%。按YY/T 0473-2004《聚交酯共聚物和共混物体外降解试验》标准进行体外降解， 测试降解后特性粘度，分子量降解一半需要的时间为8周。实施例15材料复合加工及体外降解1.将按实施例2方法制备的PLGA (分子量25万；LA摩尔百分含量94. 7%，D SC 熔点163°C )粉料200克溶入5L 二氯甲烷中，机械搅拌溶解约2小时。2.取羟基磷灰石(未烧结、改性、平均粒径1. 5微米)粉料10克加入到2L混合 溶剂中(体积比，二氯甲烷乙醇=1.5 1)，电磁搅拌下QOOrpm)超声分散(600w) 2小 时，得羟基磷灰石悬浮液，静置2小时。3.将步骤2的过3微米滤纸的溶液加入到步骤1的物料中，搅拌0.5小时 (600rpm)，加入约12L乙醇，沉淀物在真空干燥器中干燥48小时即得到粉状材料。经550°C 灼烧检测该复合材料中HA质量含量为4%。4.将以上复合材料加入模具中，在平板硫化床中190°C预热10分钟，热压10 分钟，冷压15分钟。所得制件室温放置对小时后测得弯曲强度为188MPa，拉伸断裂伸长率 为22%。按YY/T 0473-2004《聚交酯共聚物和共混物体外降解试验》标准进行体外降解， 测试降解后特性粘度，分子量降解一半需要的时间为11周。实施例16材料复合加工及体外降解1.将按实施例2方法制备的PLGA (分子量 万；LA摩尔百分含量94. 8%，D SC 熔点178°C )粉料100克溶入2. 5L 二氯甲烷中，机械搅拌溶解约2小时。2.取羟基磷灰石(未烧结、改性、直径15 40nm、长度50 200nm)粉料10克加 入到2L混合溶剂中(体积比，二氯甲烷乙醇=1.5 1)，电磁搅拌下QOOrpm)超声分散 (600w) 2小时，得羟基磷灰石悬浮液，静置2小时。3.将步骤2的过3微米滤纸的溶液加入到步骤1的物料中，搅拌0.5小时 (600rpm)，加入约8L乙醇，沉淀物在真空干燥器中干燥48小时即得到粉状材料。经550°C灼烧检测该复合材料中HA质量含量为4. 8%。4.将以上复合材料加入模具中，在平板硫化床中190°C预热10分钟，热压10 分钟，冷压15分钟。所得制件室温放置M小时后测得弯曲强度为206MPa，拉伸断裂伸长率 为观％。按YY/T 0473-2004《聚交酯共聚物和共混物体外降解试验》标准进行体外降解， 测试降解后特性粘度，分子量降解一半需要的时间为12周。表1 可吸收骨内植入材料性能比较

本发明涉及可吸收骨内植入材料及其制备方法。可吸收骨内植入材料，包括以下重量百分比的物料L-丙交酯-乙交酯共聚物80％～99％；羟基磷灰石和/或β-磷酸三钙1％～20％。本发明可吸收骨内植入材料采用具有一定结晶能力的L-丙交酯-乙交酯共聚物与羟基磷灰石和/或β-磷酸三钙共混的方式对材料进行改性。1.L-丙交酯在共聚物中含量较高而使材料具备一定的结晶性能，保证了其强度与L聚乳酸相当；2.少量乙交酯的存在可以加速材料的降解吸收；3.将羟基磷灰石复合到材料中具有很好的骨相容性，能与新生骨结合，有利于新骨的生长。该可吸收骨内植入材料可用于制造骨折内固定螺钉、板、捆扎带，肌腱、韧带、半月板、软骨固定与修复器械。