专利名称:马来酸盐及其晶体的制作方法人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶是一种由嗜中性粒细胞的颗粒释放的丝氨酸水解酶, 其出现在感染或炎性疾病期间。嗜中性粒细胞弹性蛋白酶是一种酶,其水解构成诸如肺、软骨、血管壁及皮肤的活体内结缔组织的间质的弹性蛋白、胶原、蛋白聚糖、纤连蛋白及其它蛋白质。另外,已清楚的是嗜中性粒细胞弹性蛋白酶作用于其它蛋白质或细胞。包括嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的丝氨酸水解酶维持活体中的稳态。丝氨酸水解酶的活性通过内源性蛋白抑制剂调控,诸如α -蛋白酶抑制剂、α 2-巨球蛋白、或分泌性白细胞蛋白酶抑制剂。然而,当由于嗜中性粒细胞弹性蛋白酶在炎症部位过度释放或抑制剂水平下降使嗜中性粒细胞弹性蛋白酶与内源性抑制剂之间的平衡丢失时,嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性的调控不能保持,并且组织受到损伤。牵涉丝氨酸水解酶的疾病的实例包括肺气肿、急性呼吸窘迫综合征、成人呼吸窘迫综合征(ARDQ、特发性间质性肺炎(IIP)、囊性肺纤维化、慢性间质性肺炎、慢性支气管炎、慢性窦肺感染、弥漫性泛细支气管炎、支气管扩张症、哮喘、胰腺炎、肾炎、肝衰竭、慢性类风湿性关节炎、关节硬结、骨关节炎、牛皮癣、牙周炎、动脉粥样硬化、器官移植排斥、羊膜早破(premature amniorrhexis)、大疱性皮肤病、休克、败血症、系统性红斑狼疮(SLE)、克罗恩病、弥散性毛细血管内凝血(DIC)、缺血-再灌注后组织损伤、角膜瘢痕组织的形成、脊髓炎等等。作为这些疾病的治疗剂,期望开发丝氨酸水解酶抑制剂。作为优异的丝氨酸水解酶抑制剂,已报道了苯并[d] [1,3] P恶嗪衍生物(专利文献1) ο引用列表专利文献专利文献 1 :W02008/036379o发明概述发明要解决的问题专利文献1中描述的苯并[d] [1,3] Hi嗪衍生物在丝氨酸水解酶抑制活性方面是优异的,但具有低的长期储存稳定性,并因此从制备药品的观点来看,期望具有更优异物理性质的化合物作为用于制备的原料药(drug substance) 0本发明的目的为提供一种苯并[d] [1,3] 1 嗪衍生物,其具有作为原料药的优异稳定性、溶解性和结晶性。解决问题的手段本发明人已为实现该目的而深入研究,并发现苯并[d][l,3] Ig嗪衍生物的马来酸盐具有作为原料药的优异稳定性、溶解性和结晶性,从而完成本发明。本发明的概述如下 1)由式(1)表示的2- [2-(⑶-3- 二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-乙基-7-甲氧基-4H-苯并[d] [1,3] φ秦-4-酮的马来酸盐, [化学式1]
本发明公开了一种苯并[d][1,3]嗪衍生物,其在用作药剂的活性成分时具有优异的稳定性,以及还具有优异的溶解性和结晶性。特别公开了2-[2-((S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-乙基-7-甲氧基-4H-苯并[d][1,3]嗪-4-酮马来酸盐。
马来酸盐及其晶体制作方法
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