专利名称：马来酸氨氯地平滴丸及其制备方法氨氯地平作为高血压和心绞痛治疗药物，既可单独使用，也可与其它药物如β-受体阻滞剂或噻嗪类利尿剂或硝酸酯类药合并使用。氨氯地平为患者提供了广泛的安全性。对心率无影响；对心脏传导无影响；对血液动力学研究中，临床剂量对心肌收缩力无影响；对于代谢参数(如血脂、血浆胰岛素、血糖水平或胰岛素敏感性)无不良影响；和其它常用药物无相互作用。氨氯地平的耐受性好，不良反应发生率较硝苯地平、尼群地平为少，较常见的不良反应有水肿、头痛、面红、恶心和头晕等。马来酸氨氯地平是氨氯地平的马来酸盐。马来酸氨氯地平主要成份及其化学名称为3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯顺丁烯二酸盐其结构式为分子式C20H25N2O5Cl·C4H4O4。为类白色或微黄色结晶性粉末，无臭、味微苦，对光稳定，在甲醇中溶解，在丙酮和水中微溶，在乙酸乙酯中几乎不溶。目前只有片剂和胶囊剂应用于临床。
本发明的目的在于提供一种剂量准确、口服后在体内迅速发挥疗效、稳定性好便于储藏的马来酸氨氯地平滴丸。本发明的目的还在于提供一种具有操作简便，生产成本低，可以保证产品质量的马来酸氨氯地平滴丸的制备方法。本发明的目的是这样实现的它由药物活性成分马来酸氨氯地平与基质组成，药物活性成分是马来酸氨氯地平英文名称——Amlodipine Maleate
化学结构式——(±)-3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二羧酸酯顺丁烯二酸盐
分子式——C20H25N2O5Cl·C4H4O4，分子量524.95
基质是聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸聚烃氧40酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠或十二烷基硫酸钠药用辅料中的任意一种或它们当中两种或两种以上任意比例的混合物；
马来酸氨氯地平与所述基质的配比，以g或Kg为重量单位计为1∶2～10。
本发明的产品还可以包括这样一些特征
1、马来酸氨氯地平与所述基质的配比为1∶4～8。
2、马来酸氨氯地平与所述基质的配比为1∶6。
3、所述的基质是聚乙二醇4000～8000和泊洛沙姆的重量比为(6∶1)的混合物。
4、所述基质是聚乙二醇6000和泊洛沙姆的重量比为(6∶1)的混合物。
本发明的产品是采用如下方法来制作的
由药物活性成分马来酸氨氯地平与基质组成，药物活性成分是马来酸氨氯地平，基质是聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸聚烃氧40酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠或十二烷基硫酸钠药用辅料中的任意一种或它们当中两种或两种以上任意比例的混合物，马来酸氨氯地平与所述基质的配比，以g或Kg为重量单位计为1∶2～10；它还包括膜材料，膜材料的组成为羟丙甲纤维素1.0-1.2g、二氧化钛0.8-1.0g、滑石粉1.0-1.2g、氧化铁黄0.10-0.15g、聚山梨酯-80 0.4-0.5g加80％乙醇加至50ml
(1)滴丸制备
a.将原料过100~120目筛，按比例分别称取聚乙二醇-6000和泊洛沙姆，将其在80℃水浴中加热熔化后，冷却至65℃加入处方量的马来酸氨氯地平，60℃保温搅拌至均匀。
b.保温60℃，调整好冷却液温度后，调节丸重，达到规定重量，匀速下滴至二甲基硅油冷却液中，滴液经收缩、成型、固化为丸，取出，用滤纸吸干硅油，用变色硅胶干燥48小时
(2)膜材制备
取比例量的羟丙甲纤维素，加入适量80％乙醇浸泡，振摇2小时，再按比例分别加入二氧化钛、滑石粉、氧化铁黄、聚山梨酯-80、充分搅拌，再加80％乙醇至50ml，研磨均匀；
(3)包膜工艺
用配好的膜材浆液，在沸腾包衣机内，将其均匀喷洒于小丸表面，并使其迅速干燥，连续喷洒至增重约1％，取出，用变色硅胶干燥24小时。
本发明的产品是采用这样的方法来制备的
(1)备料
按照每1000丸、每丸重量为47-48mg的滴丸中含有马来酸氨氯地平6-7g、聚乙二醇-6000 30-40g、泊洛沙姆5-7g的比例备好原辅料；按照每1000丸、每丸重量为47-48mg的滴丸需羟丙甲纤维素1.0-1.2g、二氧化钛0.8-1.0g、滑石粉1.0-1.2g、氧化铁黄0.10-0.15g、聚山梨酯-800.4-0.5g、80％乙醇加至50ml的比例备好膜材料；
(2)滴丸制备
a.将原料过100~120目筛，按比例分别称取聚乙二醇-6000和泊洛沙姆，将其在80℃水浴中加热熔化后，冷却至65℃加入处方量的马来酸氨氯地平，60℃保温搅拌至均匀。
b.保温60℃，调整好冷却液温度后，调节丸重，达到规定重量，匀速下滴至二甲基硅油冷却液中，滴液经收缩、成型、固化为丸，取出，用滤纸吸干硅油，用变色硅胶干燥48小时
(3)膜材制备
取比例量的羟丙甲纤维素，加入适量80％乙醇浸泡，振摇2小时，再按比例分别加入二氧化钛、滑石粉、氧化铁黄、聚山梨酯-80、充分搅拌，再加80％乙醇至50ml，研磨均匀；
(4)包膜工艺
用配好的膜材浆液，在沸腾包衣机内，将其均匀喷洒于小丸表面，并使其迅速干燥，连续喷洒至增重约1％，取出，用变色硅胶干燥24小时。
1.处方依据
马来酸氨氯地平滴丸按氨氯地平计算其含量为5mg。马来酸氨氯地平是类白色或微黄色结晶性粉末，无臭，味微苦。本品在甲醇中溶解，在水或丙酮中微溶，在乙酸乙酯中几乎不溶，属难溶性药物，故以固体分散技术研制成滴丸，使其在滴丸辅料中均匀分散成为极细微粒，增加其表面积，以加快药物溶出速率，从而提高其生物利用度。
(1)载体基质的选择一般首选水溶性高聚物聚乙二醇-6000，其分子中具有两条平行的螺旋链状结构，可以将药物分子嵌于其间隙中，并均匀分散，在滴丸剂中广泛应用。有研究表明使用混合载体基质比单一的更好，故预试验中选择聚乙二醇-6000分别与泊洛沙姆、聚维酮K30、硬脂酸组合为混合载体制备滴丸。结果表明，应用硬脂酸对丸子的成型、光滑度有利，但对溶出度有影响，聚维酮K30也类似，应用泊洛沙姆效果较好。泊洛沙姆是用于固体分散技术中的一种非离子型表面活性剂，已为中国药典2000年版二部收载，用于口服者，其分子量为7000以上，熔点约为53℃，经实验，与聚乙二醇、马来酸氨氯地平相容性好，有利于溶出，且不干扰主药的质量检测，其次，其HLB值为29，相对密度1.06，均对制备滴丸有利，并且安全稳定。所以，选用聚乙二醇6000和泊洛沙姆为本滴丸剂基质。
(2)冷凝液的选择根据本滴丸的性质，冷凝液应选择脂溶性的，如液状石蜡、二甲基硅油等，经实验，液状石蜡相对密度偏小(0.82~0.89g/ml)，丸子沉降过速，收缩不好，丸形差，与二甲基硅油混合使用也不太理想；而单用二甲基硅油(0.96~0.98g/ml)，丸子收缩较好，丸形圆整，故予选用。
(3)料液温度与保温时间对本品有关物质含量的影响按固体分散技术制备料液的方法较多，一般多用融熔法或溶剂-融熔法，经预实验，用融熔法制备滴丸较方便、适宜，故选用此法作滴丸的制作方法。
选用融熔法制备滴丸时，要考虑温度对药物有关物质的影响，经预实验，将料液温度分别设置为60℃、70℃、80℃，并恒温保持2h、、4h、6h、8h后，测定马来酸氨氯地平的有关物质，观察其变化，结果见表1。
表1 不同温度与保温时间对本品有关物质含量的影响
从表1中可见，料液温度对有关物质的瞬间影响不明显；同一温度随着保温时间的延长，有关物质的量均有增加；温度越高，保温时间越长，有关物质的量增加越明显。故在制备料液时，先将载体基质于80℃先熔化，待冷却至65℃时加入马来酸氨氯地平，搅拌均匀后并保温60℃滴丸，保温时间以不超过8小时为宜。这样既能确保滴丸圆整光洁，又能保证产品质量。
(4)制备工艺对溶出度的影响溶出度是衡量本品处方、工艺是否合理的重要指标。通过实验，设计了不同工艺和选用不同混合辅料为载体两种途径来进行考察。不同工艺处理的方法一种是将原料药与熔融后的辅料混匀后直接滴丸；另一种将原料药与熔融后的辅料混匀后，迅速冷却，研磨过100目筛，再熔化滴丸。混合辅料选用PEG-6000分别与泊洛沙姆、硬脂酸为载体。实验结果表明采用不同的工艺，对溶出度影响不大。以PEG-6000与泊洛沙姆为混合载体制备的滴丸，溶出度在90％左右；而采用PEG-6000与硬脂酸为混合载体制备的滴丸溶出度大都在60％左右。
2.处方与制备工艺条件的关系
(1)处方与制备工艺条件的正交试验
在一般性探索的基础上，选用L8(27)正交试验表进行试验，其因素与水平设计见表2，结果见表3。
表2 因素与水平设计
说明a原料药为马来酸氨氯地平，以氨氯地平计为5mg/丸；PEG为聚乙二醇-6000。
b.本实验设7个因素，2个水平，因素A为主要基质，考虑滴丸的大小适中等情况，设计了35、25两个水平，因素B、因素C考虑其在处方中的作用，设计了6、3和3、0各两个水平，而因素D、E、F和因素G在初试的基础上，各自设计了两个水平。
表3 正交试验结果
说明a.评分项目将8个处方的滴丸，分别从丸重、丸形、溶出度三个方面进行评分。丸重考察滴丸是否能顺利滴出，是否好调整丸重；丸形考察其成形情况；溶出度是否较快溶出，使药物迅速释放。这几个方面较重要，列为评分项目，其它项目控制好条件可保证产品质量。
b.评分标准，见表4
表4 评分标准
c.评分结果，见表5
表5 评分结果
从表3试验结果中极差的大小可见，因素C、因素D为主要影响因素，其次为因素A，因素B，再次为因素F、G，最次为因素E。从两水平之和的大小来看，因素A和因素B两个水平中，应分别选取A1和B1，因素C和因素D应选C2和D1，因素E应选E2，但从溶出效果看E1与E2无明显区别，从简化工艺出发，故选E1，因素F和因素G应选F2和G1，因此A1B1C2D1E1F2G1即为本品处方与制备工艺的最佳组合。
(2)处方与制备工艺条件的最佳组合
①处方配比马来酸氨氯地平6.42mg、聚乙二醇-6000 35mg、泊洛沙姆6mg
②冷却液为二甲基硅油
③料液温度为60℃
④制备方法原、辅料融熔后直接滴丸
⑤冷却液温度为上部50℃、中部30℃、下部＜10℃
按以上条件将马来酸氨氯地平滴丸试剂一小批，结果丸形、丸重、含量均匀度、含量、溶出度、有关物质等均符合临床用质量标准的规定。
本发明的滴丸剂以水溶性高分子聚合物作为载体，将药物与载体熔融后制成固熔物，然后在滴丸机中保持适宜恒定温度滴至互不混溶的冷却液中，在表面张力作用下形成圆形丸粒而得。滴丸所用载体均为惰性物质，药物在载体中均匀分散，有利于药物的溶出、吸收、从而提高疗效；而且滴丸剂丸粒小，便于吞服和携带，适合于老龄患者服用。因此，本发明具有操作简便，剂量准确，成本低，口服后在体内迅速发挥药效，副作用小等特点；而且采用薄膜包衣，使其贮藏稳定，不受污染，保证质量等优点。


一
(1)备料
按照药物活性成分是马来酸氨氯地平，基质是聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸聚烃氧40酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠或十二烷基硫酸钠药用辅料中的任意一种或它们当中两种或两种以上任意比例的混合物，马来酸氨氯地平与所述基质的配比，以g或Kg为重量单位计为1∶2～10；按照膜材料的组成为羟丙甲纤维素1.0-1.2g、二氧化钛0.8-1.0g、滑石粉1.0-1.2g、氧化铁黄0.10-0.15g、聚山梨酯-80 0.4-0.5g加80％乙醇加至50ml的比例备好原料；
(2)滴丸制备
a.将原料过100~120目筛，按比例分别称取聚乙二醇-6000和泊洛沙姆，将其在80℃水浴中加热熔化后，冷却至65℃加入处方量的马来酸氨氯地平，60℃保温搅拌至均匀。
b.保温60℃，调整好冷却液温度后，调节丸重，达到规定重量，匀速下滴至二甲基硅油冷却液中，滴液经收缩、成型、固化为丸，取出，用滤纸吸干硅油，用变色硅胶干燥48小时
(3)膜材制备
取比例量的羟丙甲纤维素，加入适量80％乙醇浸泡，振摇2小时，再按比例分别加入二氧化钛、滑石粉、氧化铁黄、聚山梨酯-80、充分搅拌，再加80％乙醇至50ml，研磨均匀；
(4)包膜工艺
用配好的膜材浆液，在沸腾包衣机内，将其均匀喷洒于小丸表面，并使其迅速干燥，连续喷洒至增重约1％，取出，用变色硅胶干燥24小时制得产品。

二
(1)备料
按照每1000丸、每丸重量为47.5mg的滴丸中含有马来酸氨氯地平6.42g、聚乙二醇-6000 35g、泊洛沙姆6g的比例备好原辅料；按照每1000丸、每丸重量为47.5mg的滴丸需羟丙甲纤维素1.0g、二氧化钛0.8g、滑石粉1.0g、氧化铁黄0.15g、聚山梨酯-80 0.4g、80％乙醇加至50ml的比例备好膜材料；
(2)滴丸制备
a.将原料过100~120目筛，按比例分别称取聚乙二醇-6000和泊洛沙姆，将其在80℃水浴中加热熔化后，冷却至65℃加入处方量的马来酸氨氯地平，60℃保温搅拌至均匀。
b.保温60℃，调整好冷却液温度后，调节丸重，达到规定重量，匀速下滴至二甲基硅油冷却液中，滴液经收缩、成型、固化为丸，取出，用滤纸吸干硅油，用变色硅胶干燥48小时
(3)膜材制备
取比例量的羟丙甲纤维素，加入适量80％乙醇浸泡，振摇2小时，再按比例分别加入二氧化钛、滑石粉、氧化铁黄、聚山梨酯-80、充分搅拌，再加80％乙醇至50ml，研磨均匀；
(4)包膜工艺
用配好的膜材浆液，在沸腾包衣机内，将其均匀喷洒于小丸表面，并使其迅速干燥，连续喷洒至增重约1％，取出，用变色硅胶干燥24小时。


本发明提供的是一种马来酸氨氯地平滴丸及其制备方法。由药物活性成分马来酸氨氯地平与基质组成，药物活性成分是马来酸氨氯地平，基质是聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸聚烃氧40酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚醚、羧甲基淀粉钠或十二烷基硫酸钠药用辅料，马来酸氨氯地平与所述基质的配比，以g或Kg为重量单位计为1∶2～10；它还包括膜材料，膜材料的组成为羟丙甲纤维素1.0－1.2g、二氧化钛0.8－1.0g、滑石粉1.0－1.2g、氧化铁黄0.10－0.15g、聚山梨酯－80 0.4－0.5g加80％乙醇加至50ml。本发明具有操作简便，剂量准确，成本低，口服后在体内迅速发挥药效，副作用小等特点；而且采用薄膜包衣，使其贮藏稳定，不受污染，保证质量等优点。