专利名称：伊潘立酮的β-环糊精包合复合物及其药物组合物的制作方法伊潘立酮是一种非典型的抗精神疾病药物，用于成人精神分裂症的急性治疗。 2009年5月6日在美国获准上市，商品名为FANAPT，上市剂型为片剂，一日口服两次。伊潘立酮的化学结构式如下由于本品是用于成人精神分裂症的急性治疗，需要快速有效的控制病情。虽然片剂用药的顺应性较好，但众所周知的是片剂从服用到吸收进入血液循环需要经历一定的时间，以本品为例从美国FDA公布的FANAPT说明书看，本品的血药浓度达峰时间为2_4小时，且对于精神分裂症发作患者来说，能否顺利服用片剂都存在一定的问题，因此开发能够迅速起效的伊潘立酮新剂型显得尤为必要。注射剂无需经历口服固体制剂复杂的吸收过程，直接进入血液循环，达到快速起效的目的，因此是生产迅速起效的伊潘立酮制剂最适合的剂型。本领域的研究人员对此也进行了一些研究，如W003037337公开一种采用伊潘立酮和生物降解材料以及生物相容性聚合物制备微粒型注射剂，以达到长效释药的目的；US2009099232公开一种伊潘立酮长效注射剂，通过控制伊潘立酮晶体粒子粒径的大小来控制药物释放和吸收，以实现长效释药的目的。这些公开的资料均采用了缓释注射技术，虽然有利于解决患者频繁用药的问题，但同样未能解决伊潘立酮迅速起效的问题。伊潘立酮是难溶性药物，按常规方法难以制成水溶性注射剂，因此，通过增加难溶药物伊潘立酮在水中的溶解度，制备一种快速起效、使用安全的伊潘立酮注射给药制剂，是本发明所要解决的问题。本发明人通过深入研究，惊喜地发现采用制备包合复合物的技术能有效解决伊潘立酮的溶解度问题，并且该复合物安全性符合注射给药的要求，从而完成本发明
本发明提供一种伊潘立酮包合复合物，包含伊潘立酮或其药用盐和β-环糊精或其衍生物，其中伊潘立酮或其药用盐被包合在环糊精或其衍生物中，优选的环糊精为 β-环糊精的衍生物。经试验证实，伊潘立酮包合复合物的水溶性显著优于伊潘立酮。令人惊奇和意想不到的是，当伊潘立酮用β -环糊精或其衍生物，如磺基丁基醚 β-环糊精或羟丙基β-环糊精包合后，可以制成将难溶药物伊潘立酮输送至肌肉部位的注射剂，将其与含未包合的伊潘立酮的注射剂相比，明显减少了对注射部位的刺激。同时， 伊潘立酮包合复合物注射剂在长期放置时，与采用吐温80增溶的普通注射剂相比，其稳定性也得到了显著提高。本发明所述的伊潘立酮包合复合物，包含伊潘立酮或其药用盐和β-环糊精或其衍生物，其中伊潘立酮或其药用盐被包合在β-环糊精或其衍生物中，优选的环糊精为 β-环糊精的衍生物，β-环糊精或其衍生物与伊潘立酮的重量比为5 1至100 1，优选 10 1 至 80 1。本发明还提供一种含有由伊潘立酮包合复合物的药物组合物，包含伊潘立酮或其药用盐、β -环糊精或其衍生物和药学上可接受的辅料，其中伊潘立酮或其药用盐被包合在 β-环糊精或其衍生物中。上述的伊潘立酮包合复合物的药物组合物，β -环糊精或其衍生物与伊潘立酮的重量比为5 1至100 1，优选10 1至80 1。上述的伊潘立酮包合复合物的药物组合物，其制剂形式是注射剂、如冻干或注射液，口服制剂，如片剂、胶囊、颗粒等，经皮或经粘膜形式或吸入形式。上述的本发明的伊潘立酮包合复合物或伊潘立酮包合复合物的药物组合物，其中所述β-环糊精衍生物选自磺基丁基醚β-环糊精、羟丙基β -环糊精和它们的混合物。在 β -环糊精、磺基丁基醚β -环糊精、羟丙基β -环糊精中优选羟丙基β -环糊精、磺基丁基醚β-环糊精，更优选羟丙基β-环糊精。在一优选实施方案中，所述伊潘立酮包合复合物的药物组合物是一种含水的注射剂或注射液，包含伊潘立酮或其药用盐、β -环糊精或其衍生物和药学上可接受的辅料，其中伊潘立酮或其药用盐被包合在环糊精或其衍生物中，溶剂为水。该注射剂的PH约为 4至6，优选约为4至5，更优选4. 5。在上述优选实施方案中，所述含水的注射剂或注射液，还进一步包含酸性缓冲剂， 所述酸性缓冲剂包括但不限于酒石酸或其盐、柠檬酸或其盐、盐酸或其盐、醋酸或其盐、磷酸或其盐、马来酸或其盐、苹果酸或其盐、硫酸或其盐、甲苯磺酸或其盐、苯磺酸或其盐、萘磺酸或其盐、乙烷磺酸或其盐，或它们的混合物；优选柠檬酸或其盐、酒石酸或其盐、盐酸或其盐，更优选酒石酸或其盐。在上述优选实施方案中，所述含水性溶剂的注射剂，视工艺需要，还可进一步包含用于调节PH的碱，如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂调节ρΗ，优选氢氧化钠。在上述优选实施方案中，所述组合物为含水性溶剂的注射剂时，伊潘立酮的含量为 1 至 15mg/mL。上述本发明的伊潘立酮注射剂，在注射部位不会产生不可接受的刺激性，其中，给需要治疗的病人注射上述注射剂时，优选肌肉注射。上述本发明的伊潘立酮包合复合物或其药物组合物，在制备种治疗精神分裂症的用途，所述组合物包括将上述口服、注射、透皮等制剂形式，优选注射形式。需要说明的是，上述本发明的伊潘立酮包合复合物或其药物组合物，β-环糊精或其衍生物在包合完伊潘立酮后允许有过量的环糊精或其衍生物存在，可以有助于增溶。发明详述伊潘立酮难溶于水，因此很难制成含水的注射剂。而本发明的组合物，采用β -环糊精或其衍生物包合伊潘立酮，可以显著提高伊潘立酮的水溶性以制备含水注射剂。β -环糊精或其衍生物，如磺基丁基醚环糊精或羟丙基环糊精的作用是提高伊潘立酮的水溶性并抑制伊潘立酮在注射部位的沉淀。包含伊潘立酮和β-环糊精或其衍生物包合物的含水注射剂优选肌肉注射给药，令人惊讶和意想不到的是，与采用增溶剂(如吐温80)增溶的伊潘立酮普通注射剂相比，该包合复合物注射剂在肌肉注射部位不会产生不可接受的刺激性。同样令人意想不到的是，与采用吐温80增溶的普通注射剂相比，其稳定性也得到了显著提高。本发明所述β -环糊精衍生物系指磺基丁基醚β -环糊精和羟丙基β -环糊精， 在此优选羟丙基β-环糊精。术语“不适当的刺激”或“不可接受的刺激”指在注射部位，特别是在肌肉注射部位，产生病人不可接受的中度和重度刺激以及由此所涵盖的对病人依从性产生的不利影响。术语“减少刺激”通常指对注射部位或特别是在肌肉注射部位的刺激减小至病人可接受并且不会对病人依从性产生不利影响的程度。伊潘立酮与β -环糊精或其衍生物形成包合物，该包合物溶解于水并添加适当的药用辅料形成注射剂。此外，本发明所述的伊潘立酮包合复合物也包括伊潘立酮与β-环糊精或其衍生物的物理混合物，也属于本发明的精神实质。本发明所述的伊潘立酮包合复合物组合物也包括将包合复合物与适宜药用辅料进行物理混合物压制成片剂或填充入胶囊。本发明的伊潘立酮包合复合物组合物可以由伊潘立酮和β-环糊精或其衍生物的干燥的物理混合物或其干燥的包合复合物制成，加水后会重新形成含水注射剂。或者可以采用冻干方式，加水后重新形成含水注射剂。因此，按照本发明的包合复合物，可以预先形成，也可在原位形成或在体内(消化道)形成。上述情况都是本发明所预期的。本发明的伊潘立酮包合复合物组合物，优选为伊潘立酮含水注射剂，包括用于调节水注射剂的ρΗ约4至6的缓冲剂。所述缓冲剂包括但不限于盐酸、硫酸、磷酸、草酸、马来酸、富马酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、醋酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸等。也可以配合使用上述酸的酸式盐。优选的酸为柠檬酸、酒石酸和盐酸，最优选酒石酸。酸性缓冲剂与伊潘立酮的重量比为1 1至15 1。上述本发明的水注射剂，其ρΗ为约4至6，优选约4至5，最优选约4. 5。制备注射剂时，如果需要，可用碱如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂调节ΡΗ，优选氢氧化钠。本发明的含水注射剂，所用的环糊精或其衍生物与伊潘立酮的重量比为约 5 1至100 1，优选约10 1至80 1。各种类型的环糊精需要量的比例不同，以抑制或阻止伊潘立酮在注射部位的沉淀。在本发明含水注射剂的优选实施方案中，优选环糊精为羟丙基β-环糊精，其与伊潘立酮的重量比为约5 1至约100 1，优选约10 1 至约80 1。环糊精的量可多于包合伊潘立酮所需的量，因为多余的环糊精有助于伊潘立酮的溶解。本发明的含水注射剂，以注射剂的总重量计，含水注射剂中伊潘立酮的用量为约 0. 至约5%重量，优选约0. 5%至约2. 5%重量。在优选的实施方案中，含水注射剂中伊潘立酮的含量约为0. 5至20mg/ml，优选约 1 至 12mg/ml，更优选 2mg/ml，4mg/ml，6mg/ml。填充体积为 0. 5ml、Iml 和 2ml。在另一具体优选的实施方案中，本发明的伊潘立酮注射剂包括(1)伊潘立酮——用量为溶液体积重量比的约1至12mg/ml ；(2)羟丙基β -环糊精——用量为溶液体积重量比的约50至350mg/ml ；(3)缓冲剂——用量为溶液体积重量比的约1至40mg/ml，以调节pH到约4至6 ；(4)任选地，用于调节pH的碱，优选氢氧化钠，调节pH到约4至5。(5)水。本发明还提供了一种制备伊潘立酮环糊精包合物注射剂的方法，该方法包括a)将缓冲剂溶于注射用水，得缓冲溶液；b)将β -环糊精或其衍生物，优选羟丙基β -环糊精溶于缓冲溶液中；c)向上步的缓冲溶液中加入伊潘立酮使溶解；d)加碱如氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化钠，优选氢氧化钠，调节pH到约4至约6， 优选约4. 5 ；e)再加水至批量体积，得注射溶液。进一步地，将上述方法得到的注射溶液除菌过滤，如通过0. 22 μ m滤膜，并管装入小瓶，加塞密封，最后灭菌。上述方法中，步骤a)的缓冲剂包括但不限于酒石酸或其盐、柠檬酸或其盐、盐酸或其盐、醋酸或其盐、磷酸或其盐、马来酸或其盐、苹果酸或其盐、硫酸或其盐、甲苯磺酸或其盐、苯磺酸或其盐、萘磺酸或其盐、乙烷磺酸或其盐，或它们的混合物；优选柠檬酸或其盐、酒石酸或其盐、盐酸或其盐，更优选酒石酸或其盐。步骤b)的β-环糊精衍生物选自磺基丁基醚β-环糊精和羟丙基β-环糊精，优选羟丙基β-环糊精。本发明的含水注射剂提供lmg/ml至12mg/ml的伊潘立酮，优选2mg/ml、^ig/ml和 6mg/ml的伊潘立酮的量。本发明的伊潘立酮环糊精注射剂，优选含水注射剂，用于治疗病人的精神分裂症。 本发明注射剂，其伊潘立酮日剂量范围优选为2mg 2%ig，分为两次给药，皮下和静脉注射同样有效，但优选肌肉注射给药。羟丙基β -环糊精500克酒石酸50克lmol/L氢氧化钠溶液适量注射用水加至IOL制备如下(50 1,5 1)将适量注射用水加入不锈钢定量器，在不断搅拌的条件下，将50克酒石酸缓冲剂和500克羟丙基β -环糊精加入定量容器并溶于水，将10克伊潘立酮加入定量容器，持续搅拌至伊潘立酮溶解，将适量lmol/L氢氧化钠加入上述容器中，调节ρΗ至约4，得溶液。在搅拌条件下，向上述溶液中再加入注射用水，调节最后的批量至10L，得到注射溶液。上述注射溶液经0. 22 μ m滤膜除菌过滤，滤入已灭菌的容器，然后无菌分装入已灭菌的小瓶内，2ml/瓶，用已灭菌的塞子密封小瓶。得到透明的无色的，肉眼检验基本无微粒的伊潘立酮注射液(伊潘立酮lmg/ml，lml/瓶)实施例2处方伊潘立酮20克羟丙基β -环糊精1600克酒石酸20克lmol/L氢氧化钠溶液适量注射用水加至IOL制备如下(80 1,1 1)将适量注射用水加入不锈钢定量器，在不断搅拌的条件下，将20克酒石酸缓冲剂和1600克羟丙基β -环糊精加入定量容器并溶于水，将20克伊潘立酮加入定量容器，持续搅拌至伊潘立酮溶解，将适量lmol/L氢氧化钠加入上述容器中，调节ρΗ至约4. 5。在搅拌条件下，向上述溶液中再加入注射用水，调节最后的批量至10L，得到注射液。上述注射液经0. 22 μ m滤膜除菌过滤，滤入已灭菌的容器，然后无菌分装入已灭菌的小瓶内，lml/瓶，用已灭菌的塞子密封小瓶。得到透明的无色的，肉眼检验基本无微粒的伊潘立酮注射液Omg伊潘立酮/ml，aiil/瓶)。实施例3处方伊潘立酮40克羟丙基β -环糊精400克柠檬酸300克lmol/L氢氧化钠溶液适量注射用水加至10L制备如下(10 1,7. 5 1)将适量注射用水加入不锈钢定量器，在不断搅拌的条件下，将300克柠檬酸缓冲剂和400克羟丙基β -环糊精加入定量容器并溶于水，将40克伊潘立酮加入定量容器中， 持续搅拌至伊潘立酮溶解，将适量lmol/L氢氧化钠加入上述容器中，调节ρΗ至约4. 5，得溶液。在搅拌条件下，向上述溶液中再加入注射用水，调节最后的批量至10L，得到注射液。上述注射液经0. 22 μ m滤膜除菌过滤，滤入已灭菌的容器，然后无菌分装入已灭菌的小瓶内，Iml/瓶，用已灭菌的塞子密封小瓶。得到透明的无色的，肉眼检验基本无微粒的伊潘立酮注射液(伊潘立酮細g/ml，lml/瓶)。实施例4处方伊潘立酮60克羟丙基β -环糊精1800克柠檬酸120克lmol/L氢氧化钠溶液适量注射用水加至IOL制备如下(30 1,2 1)将适量注射用水加入不锈钢定量器，在不断搅拌的条件下，将120克柠檬酸缓冲剂和1800克羟丙基β -环糊精加入定量容器并溶于水，将60克伊潘立酮加入定量容器，持续搅拌至伊潘立酮溶解，将适量lmol/L氢氧化钠加入上述容器中，调节pH至约5，得溶液。 在搅拌条件下，向上述溶液中再加入注射用水，调节最后的批量至10L，得到注射液。上述注射液经0. 22 μ m滤膜除菌过滤，滤入已灭菌的容器，然后无菌分装入已灭菌的小瓶内，lml/瓶，用已灭菌的塞子密封小瓶。得到透明的无色的，肉眼检验基本无微粒的伊潘立酮注射液(6mg伊潘立酮/ml，lml/瓶)。实施例5处方伊潘立酮60克羟丙基β -环糊精MOO克酒石酸240克lmol/L氢氧化钠溶液适量注射用水加至IOL制备如下(40 1,4 1)将适量注射用水加入不锈钢定量器，在不断搅拌的条件下，将240克酒石酸缓冲剂和MOO克羟丙基β -环糊精加入定量容器并溶于水，将60克伊潘立酮加入定量容器中， 持续搅拌至伊潘立酮溶解，将适量lmol/L氢氧化钠加入上述容器中，调节pH至约4. 5，得溶液。在搅拌条件下，向上述溶液中再加入注射用水，调节最后的批量至10L，得到注射液。上述注射液经0. 22 μ m滤膜除菌过滤，滤入已灭菌的容器，然后无菌分装入已灭菌的小瓶内，lml/瓶，用已灭菌的塞子密封小瓶。得到透明的无色的，肉眼检验基本无微粒的伊潘立酮注射液(伊潘立酮6mg/ml，aiil/瓶)。实施例6处方伊潘立酮120克β-环糊精600克柠檬酸360克lmol/L氢氧化钠溶液适量注射用水加至IOL制备如下(5 1,3 1)将适量注射用水加入不锈钢定量器，在不断搅拌的条件下，将360克柠檬酸缓冲剂和600克β-环糊精加入定量容器并溶于水，将120克伊潘立酮加入定量容器中，持续搅拌至伊潘立酮溶解，将适量lmol/L氢氧化钠加入上述容器中，调节pH至约5，得溶液。在搅拌条件下，向上述溶液中再加入注射用水，调节最后的批量至10L，得到注射液。上述注射液经0.22 μ m滤膜除菌过滤，滤入已灭菌的容器，然后无菌分装入已灭菌的小瓶内，2ml/瓶，用已灭菌的塞子密封小瓶。得到透明的无色的，肉眼检验基本无微粒的伊潘立酮注射液(伊潘立酮12mg/ml，0. 5ml/瓶)。实施例7处方伊潘立酮20克
磺基丁基醚β-环糊精2000 克
酒石酸300克
lmol/L氢氧化钠名謎适量
注射用水加至IOL
制备如下(100 1,15 1)
将适量注射用水加入不锈钢定量器，在不断搅拌的条件下，将300克酒石酸缓冲
剂和2000克磺基丁基醚β -环糊精加入定量容器并溶于水，将20克伊潘立酮加入定量容器，持续搅拌至伊潘立酮溶解，将适量lmol/L氢氧化钠加入上述容器中，调节pH至约6，得溶液。在搅拌条件下，向上述溶液中再加入注射用水，调节最后的批量至10L，得到注射液。
上述注射液经0.22 μ m滤膜除菌过滤，滤入已灭菌的容器，然后无菌分装入已灭菌的小瓶内，Iml/瓶，用已灭菌的塞子密封小瓶。得到透明的无色的，肉眼检验基本无微粒的伊潘立酮注射液Omg伊潘立酮/ml，lml/瓶)。对比实施例1
处方
伊潘立酮10克
吐温8020克
酒石酸50克
lmol/L氢氧化钠溶液适量
注射用水加至10L
制备如下
将适量注射用水加入不锈钢定量器，在不断搅拌的条件下，将50克酒石酸和20克
吐温80加入定量容器并溶于水，将10克伊潘立酮加入定量容器，持续搅拌至伊潘立酮溶解，将适量lmol/L氢氧化钠加入上述容器中，调节pH至约4，得溶液。在搅拌条件下，向上述溶液中再加入注射用水，调节最后的批量至10L，得到注射液。 上述注射液经0.22 μ m滤膜除菌过滤，滤入已灭菌的容器，然后无菌分装入已灭菌的小瓶内，lml/瓶，用已灭菌的塞子密封小瓶。得到透明的无色的，肉眼检验基本无微粒的伊潘立酮注射液(Img伊潘立酮/ml，lml/瓶)。
对比实施例2处方伊潘立酮20克吐温8040 克酒石酸300克lmol/L氢氧化钠溶液适量注射用水加至IOL制备如下将适量注射用水加入不锈钢定量器，在不断搅拌的条件下，将300克酒石酸缓冲剂和40克吐温80加入定量容器并溶于水，将20克伊潘立酮加入定量容器，持续搅拌至伊潘立酮溶解，将适量lmol/L氢氧化钠加入上述容器中，调节pH至约6，得溶液。在搅拌条件下，向上述溶液中再加入注射用水，调节最后的批量至10L，得到注射液。上述注射液经0. 22 μ m滤膜除菌过滤，滤入已灭菌的容器，然后无菌分装入已灭菌的小瓶内，Iml/瓶，用已灭菌的塞子密封小瓶。得到透明的无色的，肉眼检验基本无微粒的伊潘立酮注射液Omg伊潘立酮/ml，lml/瓶)。对比实施例3处方伊潘立酮60克吐温8090 克柠檬酸120克lmol/L氢氧化钠溶液适量注射用水加至IOL制备如下将适量注射用水加入不锈钢定量器，在不断搅拌的条件下，将120克柠檬酸缓冲剂和90克吐温80加入定量容器并溶于水，将60克伊潘立酮加入定量容器中，持续搅拌至伊潘立酮溶解，将适量lmol/L氢氧化钠加入上述容器中，调节pH至约5，得溶液。在搅拌条件下，向上述溶液中再加入注射用水，调节最后的批量至10L，得到注射液。上述注射液经0.22 μ m滤膜除菌过滤，滤入已灭菌的容器，然后无菌分装入已灭菌的小瓶内，2ml/瓶，用已灭菌的塞子密封小瓶。得到透明的无色的，肉眼检验基本无微粒的伊潘立酮注射液(伊潘立酮6mg/ml，lml/瓶)。刺激性对比实验试验1实施例1和对比实施例1的伊潘立酮注射液进行肌肉注射刺激性对比研究。受试药物实施例1和对比实施例1制备的伊潘立酮注射液。动物家兔方法取健康家兔4只，实施例1和对比实施例1各2只，分别于左右侧后肢股四头肌处注射两种样品各1ml，两种样品均连续给药3天，进针角度以30-45°为宜，48小时后试验兔应健康如常。将家兔放血处死，解剖取出股四头肌，纵向切开，观察注射局部刺激反应，并按表1换算相应的反应级。然后算出4块股四头肌反应级的总和。如各股四头肌反应级的最高与最低组之差大于2时，应另取2只家兔重新试验。在初试或重试的2只兔4块股四头肌反应级之和小于10时，则定为供试品的局部刺激试验符合规定。表1刺激反应与反应级换算


本发明涉及一种用β-环糊精或其衍生物包合的伊潘立酮包合复合物，该包合复合物能显著提高伊潘立酮在水中的溶解度，便于制成各种组合物或制剂，特别是注射液，该注射液可以降低伊潘立酮对肌肉注射部位的刺激，所述的包合物或其组合物制剂用于治疗精神分裂症。