专利名称：脚气药复方十一烯酸锌软膏的制作方法本
属于化工制品的制备技术领域，涉及一种可用于治疗脚气类皮肤病的抗真菌感染的药物制剂。传统的用于治疗皮肤病类抗真菌药物的给药途径是将药物直接涂敷到病人患处，使药物通过皮肤渗透到人体相关组织中去，以实现治疗疾病的目的。近年来，随着医学领域对皮肤结构、功能和新陈代谢的生物化学过程的深入了解，人们已逐渐发现并认识到，由于人体皮肤和粘膜组织具有强大的屏障作用，传统的经皮渗透给药方式的作用非常有限，药物很难渗透至相关部位，达到作用浓度，因而极大影响了临床疗效。目前市面上所能见到的各种用于治疗脚气、股癣、体癣等抗皮肤真菌感染的药物由于其抗菌成份不能渗入皮肤，无法杀灭真皮层霉菌感染，在不同程度上都存在着疗程长、疗效差、病症复发率高等缺陷，而一些用于治疗脚气的鞋、鞋垫、袜子以及浴脚中药配方等产品甚至以造成患病部位表皮坏死为代价来追求临床治愈率。皮肤病学的病理常识告诉我们，要治愈脚气这类复发率极高的常见皮肤病，关键因素在于使抗菌药物能够透过皮肤粘膜屏障，杀灭真皮层的霉菌感染，其一种较好的方式是借助于皮肤渗透增强剂使药物能通过皮肤充分渗透到相关组织中。但目前本领域公知在用的皮肤渗透增强剂，如二甲基亚砜(Dimethyl Sulfoxide，DMSO)、月桂氮卓酮(Laurocapram，Azone)等，实际临床效果都不够理想，它们通过软化皮肤角质蛋白及凝固组织蛋白的方式使上皮细胞膜的通透性改变，以期增强药物的渗透作用，对皮肤、粘膜组织不可避免地具有刺激和破坏作用，因而也降低了其使用的安全性和有效性。本发明的目的在于克服本领域前述现有技术所存在的不足之处，提供一种制方科学且具有良好透皮治疗效果和安全性能的脚气药复方十一烯酸锌软膏。本发明所述药物制剂的制备方案是设计者在现代药理学实验基础上并根据多年临床实践而研制获得的，它以对脚气类皮肤病具有极好疗效的十一烯酸及其锌盐为基本配方，以一种由长链烷醇和氨基酸结合制成皮肤渗透增强剂——双甲氨基月桂乙酯(Dodecyl(N，N-dimethylamino)acetate)为辅助配方，以硅酸铝镁(SM凝胶)为增稠和稳定剂，以聚乙二醇400(PEG400)为溶剂，经过科学加工后，形成了专用于治疗脚气类皮肤病的透皮给药软膏制剂，由于该制剂中双甲氨基月桂乙酯的作用，大大增强了十一烯酸及其锌盐药物成份的皮肤渗透作用，从而达到有效治疗脚气类皮肤病的目的。本发明所述的脚气药复方十一烯酸锌软膏的物质组成配方是这样的在所形成的每100份重量单位的成品膏剂中含有十一烯酸5～10份、十一烯酸锌18～22份、双甲氨基月桂乙酯5～10份、硅酸铝镁(SM凝胶)3～5份、其余为聚乙二醇400(PEG400)溶剂。该脚气药复方十一烯酸锌软膏的实际产品是根据下述制备过程而获得的(1)、取聚乙二醇400溶剂，水浴加热至100℃，在搅拌状态下依次加入十一烯酸和十一烯酸锌，高速强力搅拌20～45分钟，使药物充分溶解；(2)、将经过上述过程后获得的溶液冷却至20～30℃，加入硅酸铝镁和双甲氨基月桂乙酯，高速强力搅拌1小时后，即获得产品。在本发明所述的物质配方中，作为皮肤渗透增强剂的双甲氨基月桂乙酯为一种由长链烷醇和氨基酸结合而成的分子结构式为CH3(CH2)nCR3R4OCOCHRNR1R2的长链烷醇双甲氨基醋酸酯制剂，式中n代表一个从4到18的整数，R为氢、C1到C7烷基、苯甲基或4-羟基苯，R1和R2为一组物质，包括氢或C1到C7烷基，或者是R1和R2与它们所连接的氮原子形成的各种杂环化合物，R3和R4为另一组物质，包括氢、甲基或乙基。双甲氨基月桂乙酯在0.5％～40％的浓度下可以溶解皮肤以及粘膜组织上皮细胞间隙的脂肪微粒，使药物通过细胞间隙透至相关组织，由于它并不对皮肤角质层和上皮细胞产生作用，因此不会损伤皮肤和粘膜上皮。增强剂在进入组织后可立即被组织细胞分泌的酯酶(esterases)切割分解成为长链烷醇和氨基酸，从而进一步被组织所代谢吸收。在去除透皮增强剂这一作用因子后，上皮细胞间隙的脂肪微粒可以重新自动凝固，因而不会对皮肤以及粘膜组织产生刺激和危害，患者施用后也不会发生过敏现象，无毒副作用和不良反应。这种透皮增强剂和同类产品月桂氮卓酮相比，生物活性物质可以高于月桂氮卓酮5～6倍的速度通过上皮和粘膜屏障而到达作用部位，从而极大地增强了药物的疗效。
复方十一烯酸锌软膏的有效成份为十一烯酸及其锌盐(十一烯酸锌)，其原料便宜、制方简单、疗效确定，是国家药典中所列举的传统抗皮肤真菌药物配方，本发明通过专用的制备技术可以使十一烯酸及其锌盐和双甲氨基月桂乙酯发生化学结合反应，经测试，在单位时间内药物可以高于无透皮剂组480倍的速度透入皮下，渗透量是目前公知的同类透皮剂月桂氮卓酮的5～6倍。
本发明的另一个关键内容是十一烯酸及其锌盐与其它成份的配伍技术。十一烯酸及其锌盐不溶于水和一般的油性溶剂，传统配方是在十一烯酸及其锌盐的水溶液中加入大量的分散和稳定剂，这种方法容易干燥，不利于延长药品的货架寿命且有强烈的异味，由于药物不是以溶液方式配伍，不利于经皮吸收，只能作用于皮肤表层。本发明配方采用聚乙二醇400为溶剂，用硅酸铝镁作增稠和稳定剂。聚乙二醇是由环氧乙烷与水或乙二醇逐步加成而制得的一种水溶性直链聚合物，根据相对分子质量的大小不同，其物理形态可以从白色的粘液直至坚硬的蜡状固体。PEG400的分子量为380～420，在常温下是无色粘稠的液体，在100℃的高温下可以完全溶解十一烯酸及其锌盐，并且在常温下保持稳定；另外，PEG400是非离子型惰性溶剂，在一般条件下非常稳定，不会和透皮剂等活性物质发生反应并因此影响到临床效果。美国、日本和欧共体已将聚乙二醇列入食品添加剂中，其配方具有温和性，使用后皮肤湿润、柔软、有愉悦的用后感觉。SM凝胶是由含有硅酸铝镁的矿石精制而成的天然无机粘剂，是无臭、略带涩味、不燃、质地软滑的白色粉末，它安全无毒，溶液分散体系无粘塔和油腻感，在PEG400中经长时间高速搅拌后高度分散，搭接成网络结构，使多重自由溶液体系转变为网络结构中的束缚溶液，形成非牛顿体类型的触变性凝胶，具有在外力作用下悬浮液与凝胶无限可逆转的触变性；这种凝胶物质的化学稳定性好、配伍性好，不氧化、不发酵，有着较好的增稠性、扩散性、悬浮性以及持水保湿性能，并具有一定的抗热能力和热稳定性。实验证实，PEG400和少量SM凝胶配伍既不会影响透皮剂的渗透效果，而且有利于充分发挥药物的疗效。
与现有技术相比，本发明的创新性在于用皮肤渗透增强剂与十一烯酸及其锌盐配合，形成了新型的抗皮肤真菌药物，它可以高于传统疗法用药5～6倍的速度通过上皮屏障到达作用部位，其药物配方使用安全方便、无毒副作用、无皮肤刺激和过敏现象发生，而且消除了传统脚气膏类药物强烈的气味，易于被患者接受，因而其产品具有非常广阔的市场前景。
应用实施例1、制备工艺取质量分数为69％的PEG400溶剂，水浴加热至100℃，在搅拌状态下依次加入质量分数为5％的十一烯酸和质量分数为18％的十一烯酸锌，高速强力搅拌0.5小时，使药物充分溶解；将溶液冷却至25℃，加入质量分数为3％的SM凝胶和质量分数为5％的双甲氨基月桂乙酯，高速强力搅拌1小时后，形成产品。
2、使用方法洗净患处，均匀涂抹软膏，充分揉搓。第一次用药7天后，再用药一次即可。本品为外用药，严禁入口。
3、疗效观察中试阶段接受本软膏药剂治疗的37名脚气病患者除1例无效外，其余36名患者全部一次治愈，治愈率为97.3％，且随访45天无一例复发。


本发明为一种用于治疗脚气类皮肤病的抗真菌感染的药物制剂,它由十一烯酸及其锌盐、双甲氨基月桂乙酯、硅酸铝镁、聚乙二醇400等药物成份制备而成,配方中使用高效皮肤渗透增强剂双甲氨基月桂乙酯,使十一烯酸及其锌盐能迅速渗透至作用部位发挥药效,从而达到有效治疗脚气类皮肤病的目的。