专利名称：用作β-类胰蛋白酶抑制剂的吲哚基-哌啶基苄胺类化合物的制作方法用作P-类胰蛋白酶抑制剂的吲哚基-哌啶基苄胺类化合物发明背景发明领域本发明涉及一系列取代的吲哚基-哌啶基苄胺类化合物。本发明的化合物是3 -类胰蛋白酶的抑制剂，因此可作为药物使用。此外，本发明还涉及取代的吲哚基-哌啶基苄胺类化合物及其中间体的制备方法。肥大细胞介导的炎性病症，尤其是哮喘，是ー个日益引起关注的公共健康问题。哮喘的特征通常被描述为气管和支气管对免疫特异性过敏原和一般性化学或物理刺激的过度反应的进行性发展，这种进行性发展导致慢性炎症的发作。含有IgE受体的白细胞，尤其是肥大细胞和嗜碱性粒细胞，存在于支气管的上皮和下层平滑肌组织内。这些白细胞最初 由吸入的特定IgE受体抗原的结合而激活，然后释放出许多化学介质。例如，肥大细胞的脱粒导致蛋白聚醣、过氧化物酶、芳基硫酸酯酶B、胃促胰酶和类胰蛋白酶的释放，结果造成细支气管的紧缩。类胰蛋白酶储存于肥大细胞分泌颗粒内，是人类肥大细胞的主要蛋白酶。类胰蛋白酶涉及各种生物过程，包括使血管舒张和支气管松弛的神经肽的降解过程(Caughey，etal. , J. Pharmacol. Exp. Ther. , 1988, 244,第 133-137 页；Franconi, et al. , J. Pharmacol.Exp. Ther. , 1988, 248,第 947-95 I 页；以及 Tam, et al. , Am. J. Respir. Cell Mol.Biol.，1990，3，第27-32页)以及调节支气管对组胺应答的过程(Sekizawa, et al.，J.Clin. Invest.，1989，83，第 175-179 页)。因此，类胰蛋白酶抑制剂可作为抗炎药使用(K Rice, P. A. Sprengler, CurrentOpinion in Drug Discovery and Development, 1999, 2 (5),第 463-474 页)，尤其是在慢性哮喘的治疗方面(M. Q. Zhang, H. Timmerman, Mediators Inf lamm. , 1997, 112,第311-317页)，且可能用于治疗或预防过敏性鼻炎(S. J. Wilson et al.，Clin.Exp. Allergy, 1998, 28,第 220-227 页)、炎性肠道疾病(S. C. Bischoff etal. , Histopathology, I 996,28，第 1-13 页)、牛皮癖(A. Naukkarinen etal. , Arch.Dermatol. Res. , 1993, 285,第 341-346 页)、结膜炎(A. A. Irani et al. , J. AllergyClin. Immunol. , 1990, 86,第 34-40 页)、异位性皮炎(A. Jarvikallio et al. , Br.J. Dermatol. , 1997, 136,第 871-877 页)、类风湿性关节炎(L. C. Tetlow et al. , Ann.Rheum. Dis.，1998，54，第 549-555 页)、骨关节炎(M. G. Buckley et al. , J.Pathol.，1998，186，第67-74页)、痛风性关节炎、类风湿性脊椎炎，以及关节软骨损伤疾病。此外，类胰蛋白酶已被证明是一种很强的成纤维细胞有丝分裂原，表明其涉及哮喘和间质性肺病中的肺纤维化(Ruoss et al. , J. Clin. Invest. , 1991, 88,第493-499页)。因此，类胰蛋白酶抑制剂可用于治疗或预防纤维化病症(J. A. Cairns andA. F. Walls, J. Clin. Invest. , 1997,99,第 1313-1321 页)，例如纤维化、硬皮症、肺纤维化、肝硬化、心肌纤维化、神经纤维瘤和肥厚性瘢痕。此外，类胰蛋白酶抑制剂可用于治疗或预防心肌梗塞、中风、心绞痛以及动脉粥样硬化斑块破裂的其他后果(M. Jeziorska et al.，J. Pathol.，1997，182，第 115-122 页)。另外还发现，类胰蛋白酶可激活前基质溶素，后者又进而激活胶原酶，从而分别引起软骨和牙周结缔组织的损伤。因此，类胰蛋白酶抑制剂可用于治疗或预防关节炎、牙周疾病、糖尿病性视网膜病变以及肿瘤生长(W.J. Beil et al.，Exp. Hematol.，(1998)26，第 158-169 页)。而且，类胰蛋白酶抑制剂可用于治疗过敏症(L. B. Schwarz et al, J. Clin. Invest. , 1995, 96,第 2702-2710 页)、多发性硬化症(M. Steinhoff et al. , Nat. Med. (NY)，2000，6 (2)，第151-158页)、消化性溃疡以及合胞体病毒感染。 这种化合物应很容易用于为患者治疗可通过给药类胰蛋白酶抑制剂而改善的病症，例如肥大细胞介导的炎性病症、炎症、以及与血管舒张和支气管松弛的神经肽的降解相关的疾病或障碍，且其不易被氨基脲敏感性胺氧化酶(SSAO)代谢机制所消除。作为最丰富的丝氨酸蛋白酶，￠-类胰蛋白酶仅存在于肥大细胞颗粒内，且在IgE受体被过敏原刺激后释放。在实验动物中，￠-类胰蛋白酶的释放引起发炎和支气管紧縮，这是人类哮喘的特征。据认为它还可导致成纤维细胞的激活，从而在呼吸道重塑过程中起一定作用。哮喘患者支气管肺泡灌洗液(BALF)中￠-类胰蛋白酶浓度上升。关于用ー种吸入的￠-类胰蛋白酶抑制剂(APC-366-由于支气管刺激性而被停用)进行的哮喘临床概念验证(支气管过敏原刺激)已有报导。￠-类胰蛋白酶抑制剂有可能影响许多促炎指征的症状和发病机制，尤其是哮喘和潜在的COPD。含有苄胺的类胰蛋白酶抑制剂，作为ー种普遍的丝氨酸蛋白酶抑制剂，也被公认是胺氧化酶尤其是SSAO的底物。本文所述的所有參考文献均通过弓I证以其整体纳入本文。相应地，本发明的ー个目的是提供一系列取代的吲哚基-哌啶基苄胺，它们是 类胰蛋白酶的抑制剂。本发明的另ー目的是提供本文所公开的取代的吲哚基-哌啶基苄胺的制备方法。通过以下详细说明，本发明的其他目的以及进一歩适用范围将变得显而易见。发明概述本发明提供作为￠-类胰蛋白酶的抑制剂的式(I)的取代的吲哚基-哌啶基苄胺，以及所述化合物的立体异构体、对映异构体，外消旋体和互变异构体及其药学上可接受的盐，以及使用此式(I)化合物作为药物制剂来治疗疾病和障碍的方法。因此，依照本发明的实践，提供了ー种式⑴化合物本发明涉及并要求保护一系列式(I)的取代的吲哚基-哌啶基苄胺，其中R1、R2和R3如本文所述。更具体地，本发明的化合物是β-类胰蛋白酶的抑制剂，因此可作为药物使用。此外，本发明还涉及取代的吲哚基-哌啶基苄胺的制备方法。在一个实施方式中，提供了其中R3为(II)的式(I)化合物。