作为磷酸肌醇3-激酶抑制剂的三环杂环化合物制作方法

亚历山大·理查德·利亚姆·塞西尔, 史蒂芬·约瑟夫·沙特尔沃思, 弗兰克·亚历山大·席尔瓦, 托马斯·詹姆斯·希尔

2012年6月13日

2010年8月19日

2009年8月20日

卡鲁斯治疗有限公司

A61K31/519GK102498115SQ201080036402

磷酸肌醇 激酶 抑制剂 三环 作为

1.式I化合物或其可药用盐2.根据权利要求1的化合物，其中R1表示以下结构中的任一种3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其具有以下结构4.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中W是05.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中W是S6.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中与式I的6，5-环系相连的两个R3基团都是H7.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R2包含-(C1 Cltl亚烷基)-NR4R5或者 R2包含-(C1 C10亚烷基)-NR3- (C1 C10亚烷基)-环烷基，其中R2、R4和R5如权利要求1 中所定义8.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中m是0、1或29.根据前述权利要求中任一项的化合物，其具有如下所示的任一种结构10.一种药物组合物，其包含根据前述权利要求中任一项的化合物和可药用的赋形剂11.根据前述权利要求中任一项的化合物或组合物，其用于治疗12.根据权利要求11的化合物或组合物，其中所述治疗是对癌症、免疫疾病或炎性疾病的治疗13.根据权利要求12的化合物或组合物，其中所述癌症是白血病或PTEN阴性的实体瘤14.根据权利要求11或权利要求12的化合物，其中所述治疗是对类风湿性关节炎的治疗15.根据权利要求11的化合物或组合物，其用于器官移植之后的抗排斥治疗16.权利要求1至10中任一项所定义的化合物或组合物用于制造治疗用药物的用途17.根据权利要求16的用途，其中所述治疗如权利要求12至14中任一项所定义

本发明涉及发挥IA类磷酸肌醇3-激酶(ΡΙΙ-ρΙΙΟδ)抑制剂作用的用于治疗癌症、免疫和炎性疾病的新化合物磷酸肌醇3-激酶(ΡΙ3Κ)构成参与信号转导途径网络调节的脂质激酶家族，所述信号转导途径控制一系列细胞过程根据其底物特异性，ΡΙ3Κ分为三个不同的亚族，称为 Ι、ΙΙ和III类IA类PII具有与三个调节亚基ρ85 α、ρ85β或ρ55δ之一复合的ρΙΙΟα、 ρΙΙΟβ或ρΙΙΟδ催化亚基IA类PII通过受体酪氨酸激酶、抗原受体、G蛋白偶联受体 (GPCR)和细胞因子受体而激活IA类PII主要产生磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸(PI (3，4， 5) P3),其为激活下游靶标AKT的第二信使AKT生物激活的结果包括肿瘤细胞发展、增殖、 存活和生长，并且存在显著的证据表明，在多种人癌症中，ΡΙΙ/ΑΚΤ通路是失调的此外， PII活性涉及内分泌、心血管疾病、免疫疾病和炎症已确定PII-pl 10 δ在免疫和炎性细胞的募集和活化中发挥至关重要的作用ΡΙ3Κ-ρ110 δ还在多种人肿瘤中上调，并在肿瘤细胞增殖和存活中发挥关键作用能够调节pllO δ活性的化合物在癌症以及免疫和炎性疾病中具有重要的治疗潜力W02006/046035描述了具有PII抑制剂活性的稠合嘧啶本文中公开的化合物表现出对化类？131((特别是？110 3)的选择性发明内容本发明是式I化合物或其可药用盐