1-苄基-2-吡咯啉酮-4-酰胺类化合物及其制备方法与应用制作方法

杨照, 王志祥, 方正, 郭凯

2015年3月25日

2015年1月5日

2015年1月5日

中国药科大学

A61P35/00GK104447733SQ201510003493

苄基 吡咯啉 酰胺

1. 一种由下述通式I表示的1-苄基-2-吡咯啉酮-4-酰胺类化合物或药用盐R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9或R1(1各自独立为未取代的Cη烷基、未取代的C^烷氧 基、卤素、胺磺酰基、硝基、氢、或用卤素、硝基、Cp3烷基、Ci_2烷氧基中选出1?3个取代基 取代的Cg烷基、或用卤素、硝基、Cμ烷基和Ci_2烷氧基中选出1?3个取代基取代的Cμ 烷氧基；所述的卤素为氟、氯或溴2. 根据权利要求1所述的1-苄基-2-吡咯啉酮-4-酰胺类化合物，其特征在于，R 氢或硝基；R2为氢、正丁基、-CF3或卤素；R3为氢、-CF3、卤素、甲氧基或异丙基；R4为氢；R5为 氢；R6为氢、素、乙基或异丙基；R7为氢、-SO2NH2、-CF3、素或乙氧基；R8为氢、素、甲基、 甲氧基、_〇〇?3或硝基；R9为氢、硝基或正丁基；R1(1为氢或甲基3. 权利要求1所述的1-苄基-2-吡咯啉酮-4-酰胺类化合物的制备方法，其特征在 于，该方法包括以下步骤 (1) 芳香苄胺化合物Π与衣康酸加成反应并环和得1-苄基-2-吡咯啉酮-4-羧酸化 合物III;其中，R1、R2、R3、R4或R5各自独立为未取代的Cη烷基、未取代的Cη烷氧基、卤素、胺 磺酰基、硝基、氢、或用卤素、硝基、Cp3烷基、Ci_2烷氧基中选出1?3个取代基取代的Cη烷 基、或用齒素、硝基、Cp3烧基和C烧氧基中选出1?3个取代基取代的C烧氧基；所述 的卤素为氟、氯或溴； (2) 羧酸化合物III经氯化亚砜反应，得氯代产物1-苄基-2-吡咯啉酮-4-甲酰氯化 合物IV;其中，R1、R2、R3、R4或R5各自独立为未取代的Cη烷基、未取代的Cη烷氧基、卤素、胺 磺酰基、硝基、氢、或用卤素、硝基、Cp3烷基、Ci_2烷氧基中选出1?3个取代基取代的Cη烷 基、或用齒素、硝基、Cp3烧基和C烧氧基中选出1?3个取代基取代的C烧氧基；所述 的卤素为氟、氯或溴； (3) 1-苄基-2-吡咯啉酮-4-甲酰氯化合物IV与5-芳香胺酰基-2-氨基噻唑化合物 V经酰胺化反应得1-苄基-2-吡咯啉酮-4-酰胺类化合物I;其中，R6、R7、R8、R9或R1(1各自独立为未取代的Cη烷基、未取代的Ci_3烷氧基、卤素、胺 磺酰基、硝基、氢、或用卤素、硝基、Cp3烷基、Ci_2烷氧基中选出1?3个取代基取代的Cη烷 基、或用齒素、硝基、Cp3烧基和C烧氧基中选出1?3个取代基取代的C烧氧基；所述 的卤素为氟、氯或溴4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（3)中，1-苄基-2-吡咯啉 酮-4-甲酰氯化合物IV与5-芳香胺酰基-2-氨基噻唑化合物V的反应摩尔比为I.O? 1. 1 1〇5. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（3)中，酰胺化反应所选择的缚 酸剂为无水碳酸钾，缚酸剂与5-芳香胺酰基-2-氨基噻唑化合物V的反应摩尔比为4?6 1〇6. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（3)中，酰胺化反应时间1?6h， 反应温度40?50 °C7. 权利要求1所述的1-苄基-2-吡咯啉酮-4-酰胺类化合物在制备酪氨酸激酶VEGFR 抑制剂中的应用8. 权利要求1所述的1-苄基-2-吡咯啉酮-4-酰胺类化合物在制备抑制细胞的异常 增殖或血管生成药物中的应用9. 权利要求1所述的1-苄基-2-吡咯啉酮-4-酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的 应用

[0001] 本发明属于药物化学

本发明公开了一种由下述通式I表示的1-苄基-2-吡咯啉酮-4-酰胺化合物，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9或R10各自独立为未取代的C1-4烷基、未取代的C1-3烷氧基、卤素、胺磺酰基、硝基、氢、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-4烷基、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-3烷氧基；所述的卤素为氟、氯、或溴。本发明还公开了上述化合物的制备方法和应用。本发明化合物能抑制酪氨酸激酶信号传导，抑制不良的细胞增生及血管生长，特别是对于肿瘤等疾病具有显著疗效。

1 -节基-2- P比略嘟酬-4-醜胺类化合物及其制备方法与应 用