通式Ⅰ所述的双苄基异喹啉生物碱衍生物或类似物的新用途制作方法
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专利名称:通式Ⅰ所述的双苄基异喹啉生物碱衍生物或类似物的新用途的制作方法糖尿病肾病是糖尿病最严重的并发症之一,又是终末期肾病主要原因。随着经济的发展和生活方式的改变,糖尿病的发病率逐渐升高,目前尚无较好的治疗方法。糖尿病肾 病其他病理改变为肾小球基膜增厚,肾小球上皮细胞足突融合以及由于细胞外系膜基质增多所致肾小球增大。疾病晚期可出现肾小管萎缩肾内纤维化。糖尿病病程10年以上者约50%并发糖尿病肾病。目前,糖尿病肾病的治疗一方面控制诱发因素,另一方面阻断糖尿病肾病发展中的关键环节。目前,糖尿病肾病的发病机理虽尚未完全清楚,但肾小球基膜增厚,肾小球上皮细胞足突融合及肾小球机械屏障和电荷屏障受损,导致尿蛋白的漏出是其主要原因。肾小球滤过屏障是肾小球的重要结构,从内向外依次为内皮窗孔层,肾小球基底膜(GBM)、足细胞及其裂孔隔膜(GPSD),其中GBM和GPSD是阻止蛋白漏出最主要的两层。GBM主要起电荷屏障作用,GPSD主要发挥机械屏障作用,它们的结构和功能的任何改变均可破坏肾小球滤过屏障的完整性,导致蛋白漏出。肾组织足细胞相关分子nephrin、podocin和GBM上相关分子乙酰肝素酶(heparanase,HPSE)的变化可以反映机械屏障和电荷屏障的变化。因此,如能减轻肾小球基膜增厚,减少肾小球上皮细胞足突融合,恢复肾小球机械屏障和电荷屏障是最终减少尿蛋白漏出的关键,也是治疗糖尿病肾病的重要靶点。通式I所示的双苄基异喹啉生物碱衍生物,本发明提供了一种双苄基异喹啉生物碱衍生物或类似物在制备治疗糖尿病肾病药物中的用途。本发明通式Ⅰ的双苄基异喹啉生物碱衍生物,通过减轻肾小球基膜增厚,减少肾小球上皮细胞足突融合,恢复肾小球机械屏障和电荷屏障,从而减少蛋白的漏出,对糖尿病肾病(III期或IV期)患者有较好的治疗作用,能降低24h微量白蛋白(UAE)和24h尿蛋白(UPQ),对糖尿病肾病的蛋白尿症状有良好的抑制作用,为临床治疗糖尿病肾病提供了新的选择。
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