盐酸克林霉素特种超细粉体冻干制剂及其制备方法 [0002] 盐酸克林霉素，英文名称为clindamycin hydrochloride,化学名称为6-(1-甲 基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基）-1-硫代-7 (S)-氯-6, 7, 8-三脱氧-L-苏 式-a-D-半乳辛吡喃糖苷盐酸盐，分子式为C18H33C1N205S · HC1，分子量为461. 44。 [0003] 盐酸克林霉素是抗生素类药物，为林可霉素的衍生物，抗菌谱和林可霉素相同，但 抗菌活性较林可霉素强4-8倍。盐酸克林霉素适用于链球菌属、葡萄球菌属及厌氧菌(包括 脆弱拟杆菌、产气荚膜杆菌、放线菌等）所致的中、重感染，如吸入性肺炎、脓胸、肺脓肿、骨 髓炎、腹腔感染、盆腔感染及败血症等。在应用中最常见的不良反应有：过敏反应，注射局 部刺激和肝功能异常，最严重的是伪膜性肠炎（PMC)。 [0004] 现有的盐酸克林霉素存在澄清度低、稳定性差、纯度低、杂质多、颗粒大、比表面积 小、溶解性差、毒副作用大、容易过敏等缺点。 [0005]

[0006] 本发明的目的在于提供一种盐酸克林霉素特种超细粉体冻干制剂及其制备方法， 使盐酸克林霉素具有澄清度好、稳定性高、纯度高、杂质少、颗粒小、比表面积大、溶解性好、 毒副作用小、不易过敏等优点。
[0007] 为解决上述技术问题，本发明的盐酸克林霉素特种超细粉体冻干制剂以盐酸林可 霉素和固体光气为原料，在三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、抗氧剂体系下，进行氯化反应，经 水解，醇化反应得到盐酸克林霉素乙醇化物，经脱色，脱醇，得到高纯度的盐酸克林霉素，再 经气流超细粉碎，冻干制得。
[0008] 为解决上述技术问题，本发明的盐酸克林霉素特种超细粉体冻干制剂的制备方 法，该方法包括如下步骤： 步骤1，将三氯甲烷、N，N_二甲基甲酰胺、盐酸林可霉素、抗氧剂混合均匀，再加入固体 光气，进行氯化反应，反应完毕后，将反应液降温； 步骤2,向反应液中加入纯化水和氢氧化钠溶液，进行升温水解，静置分层，水相用三氯 甲烷萃取，有机相水洗，有机相减压浓缩出三氯甲烷，加入无水乙醇，再加入浓盐酸调节pH， 降温到〇°C，保温析晶3小时，离心甩虑，真空干燥得到盐酸克林霉素乙醇化物； 步骤3,将盐酸克林霉素乙醇化物溶于纯化水，加入活性炭脱色，过滤除去活性炭，将滤 液真空浓缩去除乙醇和大部分纯化水，然后加入丙酮溶解，趁热压滤，滤液加入到丙酮中， 析出固体，过滤，真空干燥得到高纯度的盐酸克林霉素； 步骤4,将干燥的盐酸克林霉素用气流粉碎成超细粉体，然后将盐酸克林霉素的特种超 细粉体溶于注射用水，进行低温预冻，然后缓慢升温，进行低温真空干燥，最后进行升温真 空干燥制得盐酸克林霉素特种超细粉体冻干制剂。
[0009] 作为本发明的改进，该步骤1中盐酸林可霉素与固体光气的重量比为1 :1. 2?1 : 1.4,盐酸林可霉素与三氯甲烷的重量比为1 :8?1 :10,盐酸林可霉素与N，N-二甲基甲酰 胺的重量比为1 :1. 1?1 :1· 5,抗氧剂为四[β- (3, 5-二叔丁基-4-羟基苯基）丙酸]季 戊四醇酯，四[β - (3, 5-二叔丁基-4-羟基苯基）丙酸]季戊四醇酯的重量为盐酸林可霉 素的0· 5%?0· 6%。
[0010] 作为本发明的改进，该步骤1中氯化反应温度为40?50°C，保温反应时间为18? 24小时，反应后的反应液降温至0?5°C。
[0011] 作为本发明的改进,该步骤2中纯化水的重量为盐酸林可霉素的4?6倍，氢氧化 钠溶液的浓度为20?30%，水解温度为35°C，有机相减压浓缩的温度为55?65°C。
[0012] 作为本发明的改进，该步骤2中无水乙醇的重量为盐酸林可霉素的1?2倍，用浓 盐酸调节pH=2。
[0013] 作为本发明的改进，该步骤3中纯化水的重量为盐酸克林霉素乙醇化物的2倍，活 性炭的的重量为盐酸克林霉素乙醇化物的1?3%，脱色温度为60?70°C，滤液真空浓缩的 温度为55?65°C。
[0014] 作为本发明的改进，该步骤4中气流粉碎采用多级粉碎，超细粉体的颗粒直径为 0· 5 ?3 μ m〇
[0015] 作为本发明的改进，该步骤4中气流粉碎采用二级对喷式气流粉碎，气流粉碎的 气流速度为350?450m/s。
[0016] 作为本发明的改进，该步骤4中盐酸克林霉素的特种超细粉体为300?600克，溶 于注射用水，加至2000 ml，配制1000瓶，进行低温预冻，预冻温度为-45?-40°C，预冻时 间为2?3小时，然后缓慢升温，进行低温真空干燥，低温真空干燥的温度为-10?-5°C，干 燥时间为10?12小时；再继续升温，进行升温真空干燥制得盐酸克林霉素特种超细粉体冻 干制剂，升温真空干燥温度为30?35°C，干燥时间为6?8小时。
[0017] 与现有技术相比，本发明的盐酸克林霉素特种超细粉体冻干制剂具有澄清度好、 稳定性高、纯度高、杂质少、颗粒小、比表面积大、溶解性好的特点，可以避免辅料的使用，减 少了杂质，减少了毒副作用和过敏反应，增加了安全性。比表面积大，表面能也相应增加，使 其具有较好的分散性和吸附性能。在配液时能够充分的溶解、迅速的溶解，可提高有效成分 的利用率，降低药物消耗，增强药品疗效。随着粒度的变小，粒子的表面原子数成倍增加，使 其具有较强的表面活性和催化性，更容易吸收，容易达到患病部位。可提高配液速度，降低 在配液过程中产生有关杂质，提高药品质量。
[0018]


[0019] 下面结合具体实施例对本发明的实施方案作详细的说明。应当理解，本发明的实 施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发 明的保护范围。
[0020] 实施例1 依次将三氯甲烷80千克，N，N-二甲基甲酰胺（DMF)ll千克，盐酸林可霉素（HPLC纯 度99. 6%) 10千克，抗氧剂四[β - (3, 5-二叔丁基-4-羟基苯基）丙酸]季戊四醇酯50克 加入到反应釜中，再分批加入固体光气12千克，在40°C下，保温反应24小时，用HPLC检测 反应体系中盐酸林可霉素的含量小于1. 〇%，反应完毕，再将反应液降温至〇°C。
[0021] 向反应液中加入纯化水40千克和浓度为20%氢氧化钠水溶液40L,进行升温，在 35°C下进行水解，静置分层，水相用40千克三氯甲烷分两次萃取有机相，合并有机相，水 洗，有机相在55°C下减压浓缩出三氯甲烷，加入无水乙醇10千克，再加入浓盐酸调节pH=2， 降温到〇°C，保温析晶3小时，离心机甩虑，真空干燥，得到盐酸克林霉素乙醇化物10. 5千 克。
[0022] 将盐酸克林霉素乙醇化物10. 5千克溶于纯化水21千克中，加入105克活性炭脱 色30分钟，脱色温度60°C，过滤除去活性炭，将滤液在55°C下真空浓缩，去除乙醇，蒸出纯 化水19千克后停止浓缩，加入20L丙酮溶解，趁热压滤，滤液加入到80L丙酮中，析出固体， 过滤，滤饼在70°C真空干燥10小时，得到高纯度的盐酸克林霉素8. 91千克，纯度99. 7%。
[0023] 将干燥的高纯度盐酸克林霉素用二级对喷式气流粉碎成超细粉体。盐酸克林霉素 结晶体通过加料斗，通过进料管线进入粗粉碎仓的喷枪，被喷枪的高速气流喷出在粗粉碎 仓中进行对撞粉碎，通过循环管线进行反复循环对撞。达到一定粒度大小后，通过出料口进 入细粉碎仓的喷枪，被喷枪的高速气流喷出在细粉碎仓中再次进行对撞粉碎，通过循环管 线进行反复循环对撞，达到标准大小粒度后，通过产品回收管进入产品收集桶回收。通过控 制气流速度，可以控制产品的粒径大小。控制粉碎气流速度为350m/s，得到超细粉体的颗 粒直径为1?3 μ m，进行回收。
[0024] 将盐酸克林霉素的特种超细粉体300克溶于注射用水，加注射用水至2000 ml，配 制1000瓶，进行低温预冻，预冻温度为-45°C，预冻时间为2小时，然后缓慢升温，进行低温 真空干燥，低温真空干燥的温度为-l〇°C，干燥时间为12小时；再继续升温，进行升温真空 干燥制得盐酸克林霉素特种超细粉体冻干制剂，升温真空干燥温度为30°C，干燥时间为8 小时。
[0025] 加速试验随机取实施例1制备的盐酸克林霉素特种超细粉体冻干制剂样品1 批，将其批号命名为20120101，置于40°C且75%湿度避光环境中，分别于放置后第1、2、3、6 个月末取样考察，与〇月考察数据进行比较，试验结果见表1。
[0026] 该批样品在25°C且65%湿度避光环境中的长期试验结果见表2。
[0027] 实施例2 依次将三氯甲烷90千克，N，N-二甲基甲酰胺（DMF)13千克，盐酸林可霉素（HPLC纯 度99. 6%) 10千克，抗氧剂四[β - (3, 5-二叔丁基-4-羟基苯基）丙酸]季戊四醇酯55克 加入到反应釜中，再分批加入固体光气13千克，在45°C下，保温反应22小时，用HPLC检测 反应体系中盐酸林可霉素的含量小于1. 〇%，反应完毕，再将反应液降温至2°C。
[0028] 向反应液中加入纯化水50千克和质量浓度为25%氢氧化钠水溶液30L，进行升温， 在35°C下进行水解，静置分层，水相用40千克三氯甲烷分两次萃取有机层，合并有机相，水 洗，有机相在60°C下减压浓缩出三氯甲烧，加入无水乙醇15千克，再加入浓盐酸调节pH=2， 降温到〇°C，保温析晶3小时，离心机甩虑，真空干燥，得到盐酸克林霉素乙醇化物10. 7千 克。
[0029] 将盐酸克林霉素乙醇化物10. 7千克溶于纯化水22千克中，加入214克活性炭脱 色30分钟，脱色温度65°C，过滤除去活性炭，将滤液在60°C下真空浓缩，去除乙醇，蒸出纯 化水20千克后停止浓缩，加入20L丙酮溶解，趁热压滤，滤液加入到80L丙酮中，析出固体， 过滤，滤饼在70°C真空干燥10小时，得到高纯度的盐酸克林霉素9. 08克，纯度99. 8%。
[0030] 将干燥的高纯度盐酸克林霉素用二级对喷式气流粉碎成超细粉体。盐酸克林霉素 结晶体通过加料斗，通过进料管线进入粗粉碎仓的喷枪，被喷枪的高速气流喷出在粗粉碎 仓中进行对撞粉碎，通过循环管线进行反复循环对撞。达到一定粒度大小后，通过出料口进 入细粉碎仓的喷枪，被喷枪的高速气流喷出在细粉碎仓中再次进行对撞粉碎，通过循环管 线进行反复循环对撞，达到标准大小粒度后，通过产品回收管进入产品收集桶回收。通过控 制气流速度，可以控制产品的粒径大小。控制粉碎气流速度为400m/s，得到超细粉体的颗 粒直径为〇· 8?1. 5 μ m，进行回收。
[0031] 将盐酸克林霉素的特种超细粉体450克溶于注射用水，加注射用水至2000 ml，配 制1000瓶，进行低温预冻，预冻温度为-42°c，预冻时间为2. 5小时，然后缓慢升温，进行低 温真空干燥，低温真空干燥的温度为_7°C，干燥时间为11小时；再继续升温，进行升温真空 干燥制得盐酸克林霉素特种超细粉体冻干制剂，升温真空干燥温度为32°C，干燥时间为7 小时。
[0032] 加速试验随机取实施例2制备的盐酸克林霉素特种超细粉体冻干制剂样品1 批，将其批号命名为20120102,置于40°C且75%湿度避光环境中，分别于放置后第1、2、3、6 个月末取样考察，与〇月考察数据进行比较，试验结果见表1。
[0033] 该批样品在25°C且65%湿度避光环境中的长期试验结果见表2。
[0034] 实施例3 依次将三氯甲烷100千克，N，N-二甲基甲酰胺（DMF) 15千克，盐酸林可霉素 （HPLC 纯度99. 6%) 10千克，抗氧剂四[β - (3, 5-二叔丁基-4-羟基苯基）丙酸]季戊四醇酯60 克加入到反应釜中，再分批加入固体光气14千克，在50°C下，保温反应18小时，用HPLC检 测反应体系中盐酸林可霉素的含量小于1. 〇%，反应完毕，再将反应液降温至5°C。
[0035] 向反应液中加入纯化水60千克和质量浓度为30%氢氧化钠水溶液25L,进行升温， 在35°C下进行水解，静置分层，水相用40千克三氯甲烷分两次萃取有机层，合并有机相，水 洗，有机相在65°C下减压浓缩出三氯甲烧，加入无水乙醇20千克，再加入浓盐酸调节pH=2， 降温到〇°C，保温析晶3小时，离心机甩虑，真空干燥，得到盐酸克林霉素乙醇化物10. 8千 克。
[0036] 将盐酸克林霉素乙醇化物10. 8千克溶于纯化水22千克中，加入324克活性炭脱 色30分钟，脱色温度70°C，过滤除去活性炭，将滤液在65°C下真空浓缩，去除乙醇，蒸出纯 化水20千克后停止浓缩，加入20L丙酮溶解，趁热压滤，滤液加入到80L丙酮中，析出固体， 过滤，滤饼在70°C真空干燥10小时，得到高纯度的盐酸克林霉素9. 11千克，纯度99. 7%。
[0037] 将干燥的高纯度盐酸克林霉素用二级对喷式气流粉碎成超细粉体。盐酸克林霉素 结晶体通过加料斗，通过进料管线进入粗粉碎仓的喷枪，被喷枪的高速气流喷出在粗粉碎 仓中进行对撞粉碎，通过循环管线进行反复循环对撞。达到一定粒度大小后，通过出料口进 入细粉碎仓的喷枪，被喷枪的高速气流喷出在细粉碎仓中再次进行对撞粉碎，通过循环管 线进行反复循环对撞，达到标准大小粒度后，通过产品回收管进入产品收集桶回收。通过控 制气流速度，可以控制产品的粒径大小。控制粉碎气流速度为450m/s，得到超细粉体的颗 粒直径为〇· 5?1. 2 μ m，进行回收。
[0038] 将盐酸克林霉素的特种超细粉体600克溶于注射用水，加注射用水至2000 ml，配 制1000瓶，进行低温预冻，预冻温度为-40°C，预冻时间为3小时，然后缓慢升温，进行低温 真空干燥，低温真空干燥的温度为-5°C，干燥时间为10小时；再继续升温，进行升温真空干 燥制得盐酸克林霉素特种超细粉体冻干制剂，升温真空干燥温度为35°C，干燥时间为6小 时。
[0039] 加速试验随机取实施例3制备的盐酸克林霉素特种超细粉体冻干制剂样品1 批，将其批号命名为20120103,置于40°C且75%湿度避光环境中，分别于放置后第1、2、3、6 个月末取样考察，与〇月考察数据进行比较，试验结果见表1。
[0040] 该批样品在25°C且65%湿度避光环境中的长期试验结果见表2。
[0041] 表 1