乙酰谷酰胺特种超细粉体冻干制剂及其制备方法 [0002] 乙酰谷酰胺，也称为醋谷胺，中文化学名称为：N-乙酰-L-谷氨酰胺，N-乙酰 基-L-谷氨酸，英文化学名为：N-Acetyl-L-Glutamine。分子式为：C7H12N204;分子量 为：188. 18。乙酰谷酰胺为白色结晶性粉末，在水中溶解，在乙醇中微溶。 [0003] 乙酰谷酰胺为谷氨酰胺的乙酰化合物，有改善神经细胞代谢，维持神经应激能力 及降低血氨的作用，并能通过血脑屏障，用于脑外伤昏迷、肝昏迷、偏瘫、高位截瘫、小儿麻 痹后遗症、脑外伤后遗症、智力减退、神经性头痛及腰痛等。乙酰谷酰胺也可以用于治疗老 年记忆力减退、脑血管病后的记忆力减退、老年脑功能衰退、慢性精神病、老年性精神障碍 综合症、精神忧郁症等。在精神科临床，常以乙酰谷酰胺与其它药物配伍静脉滴注，以改善 细胞代谢及营养状况。 [0004] 现有的乙酰谷酰胺存在澄清度低、稳定性差、纯度低、杂质多、颗粒大、比表面积 小、溶解性差、毒副作用大、容易过敏等缺点。
[0005] 本发明的目的在于提供一种乙酰谷酰胺特种超细粉体冻干制剂及其制备方法，使 乙酰谷酰胺具有澄清度好、稳定性高、纯度高、杂质少、颗粒小、比表面积大、溶解性好、毒副 作用小、不易过敏等优点。
[0006] 为解决上述技术问题，本发明的乙酰谷酰胺特种超细粉体冻干制剂以L-谷氨酰 胺和乙酸酐为原料,用氢氧化钠溶液控制反应液pH值为8?9,在催化剂催化下进行酯化反 应，经酸化结晶后得到乙酰谷酰胺粗品，乙酰谷酰胺粗品经纯化水、甲醇丙酮混合溶剂二次 精制，气流超细粉碎，冻干制得。
[0007] 为解决上述技术问题，本发明的乙酰谷酰胺特种超细粉体冻干制剂的制备方法， 该方法包括如下步骤： 步骤1,将L-谷氨酰胺溶解于纯化水，加入催化剂，用氢氧化钠溶液控制反应液pH值 为8?9,滴加乙酸酐进行酯化反应，酯化完全后用盐酸进行酸化，减压浓缩至有晶体析出， 冷却搅拌析晶，离心甩虑，干燥得到乙酰谷酰胺粗品； 步骤2,将乙酰谷酰胺粗品溶于纯化水中，加入活性炭脱色，然后经过滤、减压浓缩、低 温析晶、离心甩虑、干燥得到初次精制的乙酰谷酰胺；再将初次精制的乙酰谷酰胺，加入到 甲醇与丙酮的混合溶剂中，加热回流后，低温析晶，过滤，真空干燥后得到高纯度的乙酰谷 酰胺白色晶体； 步骤3,将干燥的乙酰谷酰胺用气流粉碎成超细粉体，然后将乙酰谷酰胺的特种超细粉 体溶于注射用水，进行低温预冻，再进行低温真空升华干燥，最后进行升温真空干燥制得乙 酰谷酰胺特种超细粉体冻干制剂。
[0008] 作为本发明的改进，该步骤1中L-谷氨酰胺与纯化水的重量比为1 :4?1 :6,催 化剂为亚硫酸钠，亚硫酸钠的重量为L-谷氨酰胺水溶液的0. 03?0. 05%，氢氧化钠溶液浓 度为15%?25%。
[0009] 作为本发明的改进，该步骤1中L-谷氨酰胺与乙酸酐的摩尔比为1:1.05?1 : 1. 3,酯化反应温度为5?35°C，反应时间为2?3小时。
[0010] 作为本发明的改进,该步骤1中酸化后的pH值为1?3,冷却析晶温度为0?5°C。
[0011] 作为本发明的改进，该步骤2中乙酰谷酰胺粗品与纯化水的重量比为1 :3?1 :7， 活性炭的重量为乙酰谷酰胺粗品的3?5%，脱色温度为50?60°C，低温析晶温度为0? 5。。。
[0012] 作为本发明的改进，该步骤2中混合溶剂中甲醇与丙酮的体积比为2:1，初次精制 的乙酰谷酰胺与混合溶剂的重量比为1 :6?1 :8,加热回流时间为2小时。
[0013] 作为本发明的改进，该步骤3中气流粉碎采用多级粉碎，超细粉体的颗粒直径为 0· 5 ?3 μ m〇
[0014] 作为本发明的改进，该步骤3中气流粉碎采用二级对喷式气流粉碎，气流粉碎的 气流速度为350?450m/s。
[0015] 作为本发明的改进，该步骤3中乙酰谷酰胺为60?100g，注射用水加至2000ml， 冻干后制成1000瓶；预冻温度为-45?-40°c，预冻时间为2?3小时；低温真空升华干燥 的温度为-10?_5°C，干燥时间为20?22小时；升温真空干燥温度为30?35°C，干燥时 间为4?6小时。
[0016] 与现有技术相比，本发明的乙酰谷酰胺特种超细粉体冻干制剂具有澄清度好、稳 定性高、纯度高、杂质少、颗粒小、比表面积大、溶解性好的特点，可以避免辅料的使用，减少 了杂质，减少了毒副作用和过敏反应，增加了安全性。比表面积大，表面能也相应增加，使其 具有较好的分散性和吸附性能。在配液时能够充分的溶解、迅速的溶解，可提高有效成分的 利用率，降低药物消耗，增强药品疗效。随着粒度的变小，粒子的表面原子数成倍增加，使其 具有较强的表面活性和催化性，更容易吸收，容易达到患病部位。可提高配液速度，降低在 配液过程中产生有关杂质，提高药品质量。


[0017] 下面结合具体实施例对本发明的实施方案作详细的说明。应当理解，本发明的实 施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发 明的保护范围。
[0018] 实施例1 将L-谷氨酰胺146克（lmol)与纯化水584克在反应器中混合，搅拌溶解，加入0. 22克 亚硫酸钠催化剂，慢慢滴加15%氢氧化钠溶液至反应液pH值为8?9,开始滴加乙酸酐进行 酯化反应，在酯化反应过程中同时滴加15%氢氧化钠溶液控制反应液pH值为8?9,滴加的 乙酸酐为107克（1. 05mol),酯化反应温度为5°C,酯化反应时间为3小时，至酯化完全后， 滴加18%盐酸调节pH值为1?3,减压浓缩至有晶体析出后，停止浓缩，将浓缩液冷却降温 至〇°C，搅拌析晶，离心甩虑，干燥后得乙酰谷酰胺粗品188克，纯度为96. 2%。
[0019] 将乙酰谷酰胺粗品188克溶于564克纯化水中，加入5. 6克活性炭脱色，脱色温度 为50°C，然后经过滤除去活性炭、减压浓缩、0°C低温结晶、离心甩虑、干燥得到初次精制的 乙酰谷酰胺180克。再将初次精制的乙酰谷酰胺180克，加入到1080克的甲醇与丙酮的混 合溶液（甲醇与丙酮的体积比为2 :1)中，加热回流2小时，冷却至0°C析晶10小时，过滤， 真空干燥后得到高纯度的乙酰谷酰胺白色晶体173克，纯度为99. 8%。
[0020] 将干燥的高纯度乙酰谷酰胺用二级对喷式气流粉碎成超细粉体。乙酰谷酰胺结晶 体通过加料斗，通过进料管线进入粗粉碎仓的喷枪，被喷枪的高速气流喷出在粗粉碎仓中 进行对撞粉碎，通过循环管线进行反复循环对撞。达到一定粒度大小后，通过出料口进入细 粉碎仓的喷枪，被喷枪的高速气流喷出在细粉碎仓中再次进行对撞粉碎，通过循环管线进 行反复循环对撞，达到标准大小粒度后，通过产品回收管进入产品收集桶回收。通过控制气 流速度，可以控制产品的粒径大小。控制粉碎气流速度为350m/s，得到超细粉体的颗粒直 径为1?3 μ m，进行回收。
[0021] 将乙酰谷酰胺的特种超细粉体100克溶于注射用水，加至2000ml，配制成1000瓶， 进行低温预冻，预冻温度为_45°C，预冻时间为2小时，然后进行低温真空升华干燥，低温真 空升华干燥的温度为-l〇°C，干燥时间为22小时，最后进行升温真空干燥制得乙酰谷酰胺 特种超细粉体冻干制剂，升温真空干燥温度为30°C，干燥时间为6小时。
[0022] 加速试验随机取实施例1制备的乙酰谷酰胺特种超细粉体冻干制剂样品1批， 将其批号命名为20120101，置于40°C且75%湿度避光环境中，分别于放置后第1、2、3、6个 月末取样考察，与〇月考察数据进行比较，试验结果见表1。
[0023] 该批样品在25°C且65%湿度避光环境中的长期试验结果见表2。
[0024] 实施例2 将L-谷氨酰胺146克（lmol)与纯化水730克在反应器中混合，搅拌溶解，加入0. 35克 亚硫酸钠催化剂，慢慢滴加20%氢氧化钠溶液至反应液pH值为8?9,开始滴加乙酸酐进行 酯化反应，在酯化反应过程中同时滴加20%氢氧化钠溶液控制反应液pH值为8?9,滴加的 乙酸酐为117克（1. 15mol)，酯化反应温度为20°C，酯化反应时间为2. 5小时，至酯化完全 后，滴加18%盐酸调节pH值为1?3,减压浓缩至有晶体析出后，停止浓缩，将浓缩液冷却降 温至2°C，搅拌析晶，离心甩虑，干燥后得乙酰谷酰胺粗品190克，纯度为96. 5%。
[0025] 将乙酰谷酰胺粗品190克溶于950克纯化水中，加入7. 6克活性炭脱色，脱色温度 为55°C，然后经过滤除去活性炭、减压浓缩、2°C低温结晶、离心甩虑、干燥得到初次精制的 乙酰谷酰胺182克。再将初次精制的乙酰谷酰胺182克，加入到1274克的甲醇与丙酮的混 合溶液（甲醇与丙酮的体积比为2 :1)中，加热回流2小时，冷却至2°C析晶12小时，过滤， 真空干燥后得到高纯度的乙酰谷酰胺白色晶体175克，纯度为99. 9%。
[0026] 将干燥的高纯度乙酰谷酰胺用二级对喷式气流粉碎成超细粉体。乙酰谷酰胺结晶 体通过加料斗，通过进料管线进入粗粉碎仓的喷枪，被喷枪的高速气流喷出在粗粉碎仓中 进行对撞粉碎，通过循环管线进行反复循环对撞。达到一定粒度大小后，通过出料口进入细 粉碎仓的喷枪，被喷枪的高速气流喷出在细粉碎仓中再次进行对撞粉碎，通过循环管线进 行反复循环对撞，达到标准大小粒度后，通过产品回收管进入产品收集桶回收。通过控制气 流速度，可以控制产品的粒径大小。控制粉碎气流速度为400m/s，得到超细粉体的颗粒直 径为0· 8?1. 5 μ m，进行回收。
[0027] 将乙酰谷酰胺的特种超细粉体80克溶于注射用水，加至2000ml，配制成1000瓶， 进行低温预冻，预冻温度为_42°C，预冻时间为2. 5小时，然后进行低温真空升华干燥，低温 真空升华干燥的温度为_8°C，干燥时间为21小时，最后进行升温真空干燥制得乙酰谷酰胺 特种超细粉体冻干制剂，升温真空干燥温度为32°C，干燥时间为5小时。
[0028] 加速试验随机取实施例2制备的乙酰谷酰胺特种超细粉体冻干制剂样品1批， 将其批号命名为20120102,置于40°C且75%湿度避光环境中，分别于放置后第1、2、3、6个 月末取样考察，与〇月考察数据进行比较，试验结果见表1。
[0029] 该批样品在25°C且65%湿度避光环境中的长期试验结果见表2。
[0030] 实施例3 将L-谷氨酰胺146克（lmol)与纯化水876克在反应器中混合，搅拌溶解，加入0. 51克 亚硫酸钠催化剂，慢慢滴加25%氢氧化钠溶液至反应液pH值为8?9,开始滴加乙酸酐进行 酯化反应，在酯化反应过程中同时滴加25%氢氧化钠溶液控制反应液pH值为8?9,滴加的 乙酸酐为133克（1. 3mol)，酯化反应温度为35°C，酯化反应时间为2小时，至酯化完全后， 滴加18%盐酸调节pH值为1?3,减压浓缩至有晶体析出后，停止浓缩，将浓缩液冷却降温 至5°C，搅拌析晶，离心甩虑，干燥后得乙酰谷酰胺粗品191克，纯度为96. 1%。
[0031] 将乙酰谷酰胺粗品191克溶于1337克纯化水中，加入9. 6克活性炭脱色，脱色温 度为60°C，然后经过滤除去活性炭、减压浓缩、5°C低温结晶、离心甩虑、干燥得到初次精制 的乙酰谷酰胺183克。再将初次精制的乙酰谷酰胺183克，加入到1464克的甲醇与丙酮的 混合溶液（甲醇与丙酮的体积比为2 :1)中，加热回流2小时，冷却至5°C析晶12小时，过 滤，真空干燥后得到高纯度的乙酰谷酰胺白色晶体174克，纯度为99. 9%。
[0032] 将干燥的高纯度乙酰谷酰胺用二级对喷式气流粉碎成超细粉体。乙酰谷酰胺结晶 体通过加料斗，通过进料管线进入粗粉碎仓的喷枪，被喷枪的高速气流喷出在粗粉碎仓中 进行对撞粉碎，通过循环管线进行反复循环对撞。达到一定粒度大小后，通过出料口进入细 粉碎仓的喷枪，被喷枪的高速气流喷出在细粉碎仓中再次进行对撞粉碎，通过循环管线进 行反复循环对撞，达到标准大小粒度后，通过产品回收管进入产品收集桶回收。通过控制气 流速度，可以控制产品的粒径大小。控制粉碎气流速度为450m/s，得到超细粉体的颗粒直 径为0· 5?1. 2 μ m，进行回收。
[0033] 将乙酰谷酰胺的特种超细粉体60克溶于注射用水，加至2000ml，配制成1000瓶， 进行低温预冻，预冻温度为-40°C，预冻时间为2小时，然后进行低温真空升华干燥，低温真 空升华干燥的温度为_5°C，干燥时间为20小时，最后进行升温真空干燥制得乙酰谷酰胺特 种超细粉体冻干制剂，升温真空干燥温度为35°C，干燥时间为4小时。
[0034] 加速试验随机取实施例3制备的乙酰谷酰胺特种超细粉体冻干制剂样品1批， 将其批号命名为20120103,置于40°C且75%湿度避光环境中，分别于放置后第1、2、3、6个 月末取样考察，与〇月考察数据进行比较，试验结果见表1。
[0035] 该批样品在25°C且65%湿度避光环境中的长期试验结果见表2。
[0036] 表 1