专利名称:具胰岛素增敏活性的原小檗碱衍生物及用途的制作方法糖尿病(Diabetes mellitus, DM)是严重威胁人类健康的主要慢性病之一。其中 2型糖尿病占糖尿病人总数的90%以上。随着近年来患病率的增加,当前糖尿病已成为继 肿瘤、心脑血管疾病之后第3位严重的主要慢性非传染性疾病。糖尿病还使心血管疾病死 亡危险增加2 4倍,并导致终末期肾病、糖尿病足截肢等问题。总之,糖尿病及其并发症 正在严重危害着患者的身体健康及生命安全,并给病人家庭带来极大的经济负担。现在应用的口服降糖药按作用机制主要分为胰岛素促分泌剂、胰岛素增敏剂、 α-糖苷酶抑制剂以及二肽基肽酶-IV (DPP-4)抑制剂等。其中胰岛素促分泌剂应用历 史较长,但一直存在继发性失效的问题。该类药物通过刺激胰岛素分泌,会增加胰岛细胞 的负担,且该类药物对糖尿病的基本致病因素——胰岛素抵抗一般无改善作用,因此对于 2型糖尿病的长期治疗效果不利。格列酮类胰岛素增敏剂虽然降糖作用明确,但因其为 PPARY (过氧化物酶体增殖物激活受体g)的完全激动剂,在临床应用中发现具有体重增加 和水肿等不良反应,并可能导致持续性血容量增加和肝毒性等风险,使得该类药物作为一 线临床用药受到阻碍,并使得后续胰岛素增敏剂的研发陷入困境。α -糖苷酶抑制剂可有效 降低餐后高血糖,但其作为治标药,对糖尿病产生的病理环节无作用,因此其对于2型糖尿 病的长期治疗效果也较为有限。二肽基肽酶-IV (DPP-4)抑制剂是刚上市不久的抗2型糖尿 病药物,但该作用靶点的安全性也需要得到长期临床效果的进一步验证。上述抗2型糖尿 病药物的共同点是均为单一作用机制,因此临床上多进行合用以获得较好的降糖效果。在 抗2型糖尿病药物中,二甲双胍(metformin)是一个特例。传统上二甲双胍不归属于上述抗 2型糖尿病药物分类,药理研究表明二甲双胍具有改善胰岛素抵抗、抑制肝糖的生成、抑制 肠道对葡萄糖的吸收等作用。1998年,UKPDS(英国前瞻性糖尿病研究)结果证实,二甲双 胍不仅是唯一可降低大血管并发症的降糖药,还能降低糖尿病并发症发生率及患者的病死 率。2007年,我国正式颁布了最新《中国2型糖尿病防治指南》,强调二甲双胍与生活方式干 预同时进行,二甲双胍是超重及肥胖的2型糖尿病患者的唯一一线药物,正常体重患者的 一线药物之一。二甲双胍的作用特点符合近来兴起的网络药理学(network pharmacology) 的概念范畴。网络药理学是随基因组学、蛋白组学、系统生物学发展应运而生。它改变传统 的单一“基因-疾病-药物”研究模式,针对许多复杂疾病,如心血管系统疾病、癌症和糖尿 病等都是由许多基因的小缺陷累加所致的特点,提出在理解“疾病表型-基因-靶点-药 物”相互作用网络的基础上,通过网络分析,来观察药物对病理网络的干预与影响,使研发 的新药更接近于疾病的实际情况,从而提高研发的成功率。发展网络药理学的关键在于 (1)通过网络分析,鉴定那些可产生满意治疗结果的关键节点或节点组合;( 发现那些可 干扰这些节点、产生多向药理学效应的化合物。导致2型糖尿病及其并发症形成的病理机制主要包括胰岛素抵抗,胰岛素分 泌不足,以及后来提出的糖尿病是细胞因子介导的炎症反应理论。目前成熟的治疗2型 糖尿病也主要针对这些病理环节,通过药物增加胰岛素调节作用的敏感性,刺激胰岛细胞 分泌胰岛素,且出现了针对糖尿病及其并发症的抗炎治疗。另外还包括直接降低体内葡 萄糖生成和体外葡萄糖吸收的药物。在糖尿病的病因机制网络中,胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)被认为是导致2型糖尿病形成及其并发症产生的重要环节。干预胰岛素 抵抗,不但能很好控制血糖,还可以有效阻止或延缓糖尿病并发症的产生。因此增加胰岛素 调节作用的敏感性的胰岛素增敏剂也在临床应用中得到重视。一线治疗药物二甲双胍不但 具有胰岛素增敏作用,还能降低肝糖生成及抑制肠道葡萄糖吸收,降低2型糖尿病患者血 清炎症因子CRP(C-反应蛋白)及IL-6(白细胞介素-6)等的浓度,减少患者并发症风险。 二甲双胍的多靶向作用特点可能就是其在临床上长期使用有效性和安全性好的原因。因此,基于网络药理学对新药设计的原理及要求,针对2型糖尿病病因机制网络 中的重要环节一胰岛素抵抗,设计产生多向药理作用的抗2型糖尿病化合物,对于开发抗 2型糖尿病药物具有重要意义。新化合物设计的首要环节是获取先导化合物。在具有胰岛素增敏活性的天然化合 物中,原小檗碱衍生物黄连素(小檗碱)是最适合的先导化合物。其原因有本发明公开了一种具有通式(I)的具胰岛素增敏活性的原小檗碱衍生物,其中R1、R2分别表示氢、C1-6烷基或-OR6;或R1、R2共同表示-OCH2CH2O-、-OCH2O-或-CH2(CH2)2CH2-;R3、R4分别表示氢或C1-6烷基;或R3、R4共同表示-CH2CH2-或者-CH2-;R5为氢或甲基;R6为C1-6烷基、苯基或苄基。本发明还公开了该原小檗碱衍生物及其药学上常用的盐在制备抗2型糖尿病药物中的应用。
具胰岛素增敏活性的原小檗碱衍生物及用途制作方法
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