专利名称：用作单酰甘油脂肪酶抑制剂的杂芳族和芳族哌嗪基氮杂环丁基酰胺的制作方法大麻(Cannabis sativa)已用于治疗疼痛多年。Δ9-四氢大麻酚是源自大麻的主要活性成分且为大麻素受体激动剂(Pertwee，Brit J Pharmacol, 2008,153, 199-215 (Pertwee，《英国药理学杂志》，2008年，第153卷，第199-215页))。已克隆了两个大麻素G蛋白偶联受体，即1型大麻素受体(CB1, Matsuda et al.，Nature，1990，346， 561-4(Matsuda等人，《自然》，1990年，第346卷，第561-564页))和2型大麻素受体(CB2, Munro et al.，Nature, 1993，365，61-5 (Munro 等人，《自然》，1993 年，第 365 卷，第 61-65 页))。CB1在中枢表达于诸如下丘脑和伏隔核的脑区，在外周表达于肝脏、胃肠道、胰腺、月旨肪组织和骨骼肌(Di Marzo et al. ,Curr Opin Lipidol，2007，18，129-140 (Di Marzo 等人， 《血脂学新见》，2007年，第18卷，第1四-140页))。CE2主要表达于免疫细胞，例如单核细胞(Pacher et al. ,Amer J Physiol，2008，四4，H1133-H1134 (Pacher 等人，《美国生理学杂志》，2008年，第四4卷，第H1133-H1134页))，并在某些情况下也表达于脑(Benito et al., Brit J Pharmacol，2008，153，277-285(Benito 等人，《英国药理学杂志》，2008 年，第 153 卷，第 277-285 页))、骨骼肌(Cavuoto et al.，Biochem Biophys Res Commun，2007，364， 105-110 (Cavuoto等人，《生物化学与生物物理研究通讯》，2007年，第364卷，第105-110 页))和心肌(Hajrasouliha et al.，Eur J Pharmacol, 2008，579，246-252 (Hajrasouliha 等人，《欧洲药理学杂志》，2008年，第579卷，第246-252页))。使用合成激动剂得出的大量药理学、解剖学和电生理学数据表明，CB1AB2参与的增强的大麻素信号传导在急性伤害性反应试验中促进了镇痛并且在慢性神经源性痛和炎性痛模型中抑制了痛觉过敏和/或痛觉超敏(Cravatt et al.，J Neurobiol，2004，61，149-60 (Cravatt 等人，《神经生物学杂志》，2004 年，第 61 卷，第 149-160 页)；Guindon et al. , Brit J Pharmacol, 2008,153, 319-334 (Guindon等人，《英国药理学杂志》，2008年，第153卷，第319-334页))。合成的大麻素受体激动剂的功效已得到充分的证实。此外，采用大麻素受体激动剂和基因敲除小鼠的研究表明，内源性大麻素系统是伤害性反应的重要调节剂。花生四烯酸乙醇胺(AEA) (Devane et al.，Science，1992，258，1946-9 (Devane 等人，《科学》，1992年， 第 258 卷，第 1946-1949 页))和 2-花生四烯酰甘油 O-AG) (Mechoulam et al.，Biochem Pharmacol, 1995，50，83-90 (Mechoulam 等人，《生化药理学》，1995 年，第 50 卷，第 83-90 页)；Sugiura et al. , Biochem Biophys Res Commun, 1995, 215,89-97 (Sugiura 等人，〈〈生物化学与生物物理研究通讯》，1995年，第215卷，第89-97页))是两种主要的内源性大麻素。AEA被脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)水解，2-AG被单酰甘油脂肪酶(MGL)水解(Piomelli， Nat Rev Neurosci, 2003,4,873-884 (Piomelli,《自然一神经学评论》)，2003 年，第 4 卷， 第873-884页)。FAAH的基因缺失提高了内源性AEA水平并在急性炎性痛模型中起到了 CB1 依赖性镇痛(Lichtman et al.，Pain, 2004，109，319-27 (Lichtman 等人，《疼痛》，2004 年，第109卷，第319-327页))，这表明内源性大麻素系统本身具有抑制伤害性反应的功能(Cravatt et al.，J Neurobiol，2004，61，149-60 (Cravatt 等人，《神经生物学杂志》， 2004年，第61卷，第149-160页))。与使用FAAH基因敲除小鼠时出现的内源性大麻素水平组成性提高不同，使用特定的FAAH抑制剂只会瞬时提高AEA水平并产生体内抗伤害反应(Kathuria et al.，Nat Med，2003，9，76-81 (Kathuria 等人，《自然-医学》，2003 年，第 9卷，第76-81页))。有关内源性大麻素介导的抗伤害反应论调经此得到进一步证实在外周产生伤害性刺激后在导水管周围灰质(一个已知的疼痛中枢)中形成了 AEA(Walker et al. ,Proc Natl Acad Sci USA，1999，96，12198-203 (Walker 等人，《美国国家科学院院刊》， 1999年，第96卷，第12198-12203页))以及相反地，在脊髓中施用CB1反义RNA后诱发了痛觉过敏(Dogrul et al.，Pain，2002，100，203-9 (Dogrul 等人，《疼痛》，2002 年，第 100 卷， 第 203-209 页))。对于 2-AG，在甩尾实验(Mechoulam et al.，Biochem Pharmacol, 1995，50， 83-90 (Mechoulam等人，《生化药理学》，1995年，第50卷，第83-90页))和热板实验 (Lichtman et al.，J Pharmacol Exp Ther，2002，302，73-9 (Lichtman 等人，《药理学与实验治疗学杂志》，2002年，第302卷，第73-79页))中证实静脉内递送该物质产生了镇痛作用。相反，在热板实验中证实单独给予2-AG不会起到镇痛作用，但与其他2-单酰甘油(即， 2-亚油酸甘油酯和2-棕榈酸甘油酯)共同给予时，达到了显著的镇痛作用，该现象称为“协同效应” (Ben-Shabat et al. ,Eur J Pharmacol，1998，；353，23-31 (Ben-Shabat 等人，《欧洲药理学杂志》，1998年，第353卷，第23-31页))。这些“协同作用”的2-单酰甘油是内源性脂质，它们与2-AG共同释放，增强了内源性大麻素的信号传导，部分上通过抑制2-AG分解，最可能通过竞争性结合MGL上的活性位点起到此作用。这表明合成的MGL抑制剂将具有类似作用。相对较弱的合成的MGL抑制剂URB602的确在急性炎症鼠模型中表现出抗伤害反应的作用(Comelli et al. ,Brit J Pharmacol，2007，152，787-794 (Comelli 等人，《英国药理学杂志》，2007年，第152卷，第787-794页))。尽管使用合成的大麻素激动剂决定性地证实了增强的大麻素信号传导产生了镇痛和抗炎作用，但很难将这些化合物的有益作用与有害副作用脱离开来。一种可供选择的方法是通过提高2-AG水平来增强内源性大麻素系统的信号传导，而2-AG水平的提高可通过抑制MGL来实现，其中2-AG是中枢神经系统(CNS)和胃肠道中最高丰度的内源性大麻素。因此，MGL抑制剂在治疗疼痛、炎症和中枢神经系统紊乱(Di Marzo et al. ,Curr Pharm Des, 2000，6，1361-80 (Di Marzo 等人，《当今药物设计》，2000 年，第 6 卷，第 1361-1380 页)； Jhaveri et al. , Brit J Pharmacol，2007，152，6M-632 (Jhaveri 等人，《英国药理学杂志》，2007 年，第 152 卷，第 624-632 页)；McCarberg Bill et al. , Amer J Ther，2007，14， 475-83 (McCarberg Bill等人，《美国治疗学杂志》，2007年，第14卷，第475-483页))以及青光眼和由眼内压升高造成的疾病状态(Njie，Ya Fatou ；He, Fang ；Qiao, Xhuanhong ； Song, Zhoa-Hui, Exp. Eye Res. ,87,2008(2) : 106-14 (Njie, Ya Fatou、He, Fang、Qiao, Xhuanhong,Song,Zhoa-Hui,《实验眼科研究》，2008年，第87卷第2期，第106-114页))方面具有潜在用处。
本发明涉及治疗、缓解或预防受MGL抑制影响的疾病、综合征、病症或障碍(如疼痛、导致此类疼痛的疾病、炎症和中枢神经系统紊乱)的方法，所述方法包括下列步骤、由下列步骤组成和/或基本上由下列步骤组成给有需要的受试者施用治疗有效量的式(I) 化合物本发明公开了用于治疗包括疼痛在内的受MGL抑制影响的疾病、综合征、病症和障碍的化合物、组合物和方法。这类化合物可由如下式(I)表示，其中R1、W和如本文所定义。