新型抗肿瘤药物钌（Ⅱ）配合物及其制备方法

刘鹏鹏, 姚天明, 石硕, 姚君亮, 陆小会

2014年6月25日

2014年3月21日

2014年3月21日

同济大学

A61P35/00GK103880890SQ201410106706

抗肿瘤 新型 药物 配合

1.一种系列钌(II)配合物，其特征在于，以2，3-双-2-呋喃基喹喔啉为主配体，以联吡啶或邻菲罗啉作为辅助配体的钌(II)配合物，该钌(II)配合物的化学式为[Ru (bpy)2dpq-df] X (PF6)2 或[Ru (phen) 2dpq-df] X (PF6) 22.如权利要求1所述的配合物，其特征在于，所述[Ru(bpy)2dpq-df] X (PF6)2的结构式如下(I)式所示， 3.如权利要求1所述的配合物，其特征在于，所述[Ru(phen) 2dpq_df] X (PF6)2的结构式如下(2)式所示 4.一种获得所述的钌(II)配合物[Ru (bpy) 2dpq-df] X (PF6)2的制备方法,其特征在于该方法包括以下步骤 (1)5-硝基邻菲罗啉的合成 以一水合邻菲罗啉为原料，与浓硫酸、浓硝酸在加热条件下，回流3小时，然后调节pH值至中性，再抽滤，得5-硝基邻菲罗啉； (2)5-硝基-6-氨基邻菲罗啉的合成 将5-硝基邻菲罗啉与盐酸羟胺按体积比16混合，逐渐滴加KOH的乙醇溶液，直至混合物逐渐变为棕黄色，再将混合溶液倒入冰水中，静置一夜，抽滤并洗涤混合溶液，得产物5-硝基-6-氨基邻菲罗啉；(3)5，6- 二氨基邻菲罗啉的合成 将5-硝基-6-氨基邻菲罗啉溶于无水乙醇中，在Pd/C催化剂用下，滴加水合肼，回流I小时后，趁热过滤，往滤液加入过量的石油醚后析出黄色固体，即为产物5，6-二氨基邻菲罗啉； (4)糠偶姻(Furoin)的制备 取维生素BI与新蒸馏的糠醛以质量比1 1.5的比例冰浴条件下反应，调pH值至10，静置24小时后抽滤，粗产品洗涤后重结晶，得白色微晶糠偶姻； (5)糠偶酰(双呋喃甲酰)的制备 将五水硫酸铜在74°C水浴下与糠偶姻反应2小时，将反应液倾入冰水中，减压抽滤，洗涤后重结晶，可得黄色针状晶体糠偶酰； (6)双吡啶并[3，2_f2’，3’-h]喹喔啉-10，11-双呋喃(Dpq-df)的合成 5，6-二氨基-1，10-邻菲罗啉与糠偶酰11溶于DMF (二甲基甲酰胺)中，在惰性气体保护下回流2天，然后冷却抽滤，洗涤，重结晶，得黄色针状结晶双吡啶并[3，2-f2’，3’-h]喹喔啉-10，11-双呋喃；(7)cis-[Ru(bpy)2Cl2].2H20 的合成 将RuCl3、联吡啶以摩尔比12加入到DMF中，并加入催化剂氯化锂，然后惰性气体保护下加热回流，冷却后 将混合溶液加入到丙酮中，制备出cis-[Ru(bpy)2Cl2〕.2H20 ；(8)[Ru(bpy)2dpq-df] X (PF6)2 的合成 cis-[Ru(bpy)2Cl2] X2H20与dpq-df以1 1.5的摩尔比在惰性气体的保护下,加热回流6小时，然后抽滤，向滤液中加入2g六氟合磷酸铵后再次抽滤，将粗产物用200-300目中性氧化铝柱进行分离，收集中间红色带洗脱液，可得产物[Ru(bpy)2dpq-df] X (PF6)25.一种获得所述的钌(II)配合物[Ru (phen)2dpq-df] X (PF6)2的制备方法,其特征在于该方法包括以下步骤 (1)5-硝基邻菲罗啉的合成 以一水合邻菲罗啉为原料，与浓硫酸、浓硝酸在加热条件下，回流3小时，然后调节pH值至中性，再抽滤，得5-硝基邻菲罗啉； (2)5-硝基-6-氨基邻菲罗啉的合成 将5-硝基邻菲罗啉与盐酸羟胺按体积比16混合，逐渐滴加KOH的乙醇溶液，直至混合物逐渐变为棕黄色，再将混合溶液倒入冰水中，静置一夜，抽滤并洗涤混合溶液，得产物5-硝基-6-氨基邻菲罗啉； (3)5，6- 二氨基邻菲罗啉的合成 将5-硝基-6-氨基邻菲罗啉溶于无水乙醇中，在Pd/C催化剂用下，滴加水合肼，回流I小时后，趁热过滤，往滤液加入过量的石油醚后析出黄色固体，即为产物5，6-二氨基邻菲罗啉； (4)糠偶姻(Furoin)的制备 取维生素BI与新蒸馏的糠醛以物量比1 1.5的比例冰浴条件下反应，调pH值至10，静置24小时后抽滤，粗产品洗涤后重结晶，得白色微晶糠偶姻； (5)糠偶酰(双呋喃甲酰)的制备 将五水硫酸铜在74°C水浴下与糠偶姻反应2小时，将反应液倾入冰水中，减压抽滤，洗涤后重结晶，可得黄色针状晶体糠偶酰； (6)双吡啶并[3，2-f2’，3’-h]喹喔啉-10，11-双呋喃(Dpq-Clf)的合成.5，6- 二氨基-1，10-邻菲罗啉与糠偶酰11溶于DMF( 二甲基甲酰胺)中，在惰性气体保护下回流2天，然后冷却抽滤，洗涤，重结晶，得黄色针状结晶双吡啶并[3，2-f2’，3’-h]喹喔啉-10，11-双呋喃；(7)[cis-Ru(phen)2C12].2H20 的合成 将RuCl3、邻菲罗啉以摩尔比12加入到DMF中，并加入催化剂氯化锂，然后惰性气体保护下加热回流，冷却后将混合溶液加入到丙酮中，制备出cis-[Ru(bpy)2Cl2〕.2H20 ；(8)或[Ru(phen)2dpq-df]X (PF6)2 的合成 [cis-Ru (phen)2Cl2].2H20与dpq-df以1 1.5的摩尔比在惰性气体的保护下,加热回流6小时，然后抽滤，向滤液中加入2g六氟合磷酸铵后再次抽滤，将粗产物用200-300目中性氧化招柱进行分离，收集中间红色带洗脱液，可得产物[Ru(phen)2dpq_df] X (PF6) 2

，为一种新型抗肿瘤药物钌（Ⅱ）配合物及其制备方法以2,3-双-2-呋喃基喹喔啉为主配体，以联吡啶或邻菲罗啉作为辅助配体的钌（Ⅱ）配合物，该钌（Ⅱ）配合物的化学式为[Ru（bpy）2dpq-df]×(PF6)2或[Ru（phen）2dpq-df]×(PF6)2本发明制备物为新型钌（Ⅱ）类抗癌药物，具有更好的平面性，期望与DNA?G-4链体具有更好的稳定作用，从而成为潜在的抗癌药物，同时，本发明设计的药物配体结构能克服铂类抗癌药物副作用和抗肿瘤谱窄等不足之处

本发明涉及钌类配合物【专利说明】新型抗肿瘤药物钌(II)配合物及其制备方法