一种盐酸雷洛昔芬分散片及其制备方法发明领域[0001]本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种盐酸雷洛昔芬分散片及其制备方法。[0002]发明背景[0003]近半个多世纪以来，提高绝经妇女的生活质量问题越来越受到关注，激素替代治疗(HRT)已广泛用于围绝经期及绝经后妇女。尽管已积累了多年的观察性资料证据，但在健康绝经妇女中使用HRT的利弊问题尚在探讨之中。人们一方面在深入研究更科学更合理的HRT方案，一方面在寻找适用于绝经妇女的更理想的药物。选择性雌激素受体调节剂(SERMS)是一类人工合成的药物，在一些组织中起雌激素样作用，在另一些组织中起抗雌激素样作用，有望用来防治绝经相关疾病。他莫昔芬是第一代SERM，在乳腺表现抗雌激素作用，已成功地用于乳腺癌的辅助治疗，但对子宫内膜有剌激作用。雷洛昔芬(raloxifene)是第二代SERM，对骨和心血管表现雌激素样作用，而在子宫和乳腺表现抗雌激素作用，具有更好的临床应用前景。 [0004]骨质疏松症主要的原因是钙质从骨骼组织流失，使得骨骼疏松、变脆、变弱，因而容易发生骨折。妇女停经后，可能因为雌激素的合成量减少，而容易发生骨质疏松症。它常并发脊椎、腕部与髋部的骨折，且会随着年龄增加而病情加重。[0005]盐酸雷洛昔芬(Raloxifene Hydrochloride, RH)为非留体苯并噻吩衍生物,6-0H部位是ER结合区，与E2相比，相对亲和力为0.34，六氢吡啶侧链为抗雌激素区域，侧链的结构及方向决定雷洛昔芬的组织选择性。化学名[6-羟基-2-(4-羟基苯基)-苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1_哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐，是美国Lilly公司开发的选择性雌激素受体调节剂(SERMs)，于1997年12月获美国FDA批准，1998年I月在美国上市，同年获得欧盟批准，是目前广泛应用于预防和治疗妇女绝经后骨质疏松的药物。[0006]雷洛昔芬是一种同时具有雌激素激动和雌激素拮抗的活性药物，即所谓的选择性雌激素受体调节剂。其对骨骼具有雌激素的性质，但在乳腺和子宫内膜中则有拮抗剂的作用。有研究表明雷洛昔芬减少骨吸收，使腰椎和大转子骨密度增加2.4%，血清低密度脂蛋白胆固醇浓度下降，并且无剌激子宫内膜生长的副作用，无不规则阴道出血发生，乳腺癌的发生率也未见增高，反而有预防其发生的作用，其安全性良好。[0007]雷洛昔芬属于第二代SERMs，对不同的组织有不同作用，并具有双向作用，对骨组织和脂质代谢呈现类似雌激素激动剂的效应，而对子宫内膜和乳腺却发挥对抗雌激素的作用，主要用于预防绝经后妇女的骨质疏松症。由于这一组织选择性，在临床应用于骨质疏松症治疗时，该药所产生的副作用或不良反应明显低于雌激素。[0008]本发明提供的盐酸雷洛昔芬分散片采用酸化剂将其包裹或互相包裹，从而达到包埋的效果，并且经过反复试验将各组分筛选到本发明所述的重量比，得到的分散片质量稳定，溶出快，体内分布迅速，生物利用度高，分散性、崩解性好，在I分钟内能够崩解完全，且本品不含表面活性剂，可减小对机体刺激。


[0010]一方面，本发明提供一种盐酸雷洛昔芬分散片，一种盐酸雷洛昔芬分散片，其包含如下按照重量百分数计的组分:盐酸雷洛昔芬5一50%,填充剂10~40%，崩解剂10^50%,酸化剂10^50%，粘合剂0.1~15%，润滑剂及助流剂O,卜20%。
[0011]在其中一些实施方案，本发明所述盐酸雷洛昔芬分散片，其包含如下按照重量百分数计的组分:盐酸雷洛昔芬30%，填充剂30%，崩解剂25%，酸化剂10%，粘合剂2%，润滑剂及助流剂3%。
[0012]在其中一些实施方案，本发明所述盐酸雷洛昔芬分散片，其中，所述填充剂为淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇或木糖醇中的一种或它们的混合物。
[0013]在其中一些实施方案，本发明所述的盐酸雷洛昔芬分散片，其中，所述崩解剂为微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、干淀粉中的一种或它们的混合物。
[0014]在其中一些实施方案，本发明所述的盐酸雷洛昔芬分散片，其中，所述酸化剂为柠檬酸、乳酸、醋酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、酒石酸、己二酸、苹果酸、烟酸、果胶酸、抗坏血酸、咖啡酸、富马酸、马来酸、磷酸溶液、天冬氨酸、谷氨酸、琥珀酸中的一种或它们的混合物。
[0015]在其中一些实施方`案，本发明所述的盐酸雷洛昔芬分散片，其中，所述粘合剂为羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、预胶化淀粉、聚维酮、明胶、聚乙二醇、乙醇、水中的一种或它们的混合物。
[0016]在其中一些实施方案，本发明所述的盐酸雷洛昔芬分散片，其中，所述润滑剂及助流剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉、聚乙二醇类中的一种或它们的混合物。
[0017]另一方面，本发明提供一种盐酸雷洛昔芬分散片的制备方法，其包括如下步骤:
(1)将盐酸雷洛昔芬和药用辅料分别过筛；粘合剂溶于浓度为85%或以下的乙醇溶液或水溶液中后，再将处方量的酸化剂溶于含粘合剂的溶液中，得到酸液；(2)盐酸雷洛昔芬采用步骤(1)所制的酸液包埋后与填充剂、崩解剂、助流剂混合均匀，加入粘合剂，混合，制成软材；(3)将软材过14_30目筛、40~60°c干燥，14-30目整粒；(4)加入润滑剂，混合均匀；(5)压片，制成盐酸雷洛昔芬分散片。
[0018]在其中一些实施方案，本发明所述盐酸雷洛昔芬分散片的制备方法，其中，步骤
(2)中所述用酸包埋是将盐酸雷洛昔芬与酸液通过流化床包埋，或者是将盐酸雷洛昔芬与酸液一起放入胶体磨中剪切，再干燥。
[0019]本发明所述盐酸雷洛昔芬分散片的处方比例并非通过教材或其他参考资料所得，而是通过大量符合规定的试验方案所得，所制成的分散片进行了质量研究，符合《中国药典》2010版二部关于分散片及其它自定质量标准的要求。研究中发现本发明技术方案的溶出度明显已有的普通片剂。
[0020]与现有技术相比，本发明具有如下有益效果:
[0021](1)本发明将盐酸雷洛昔芬制成分散片剂型，属于全球首创，这样可以提高其生物利用度；
[0022](2)本发明在盐酸雷洛昔芬分散片制备中采用酸化剂处理后制粒，大大提高其生物利用度；
[0023](3)本发明制成的分散片剂型，与普通片相比，溶出迅速，崩解性好，在I分钟内可以完全崩解，吸收快，生物利用度高，性质稳定；
[0024](4)本发明制成的分散片剂型，制作过程中没有使用表面活性剂增溶，减少对机体刺激，降低了药物的不良反应，增加了病人的顺应性。
[0025]本发明所述的赋形剂包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛月旨，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
[0026]本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种稀释剂。稀释剂的实例包括甘露醇、山梨醇、磷酸二氢钙二水合物、微晶纤维素和粉化纤维素。优选的稀释剂是微晶纤维素。微晶纤维素可以得自于数个供应商，包括FMC Corporation制造的Avicel PHlOUAvicel PH102, Avicel PH103, Avicel PH105 和 Avicel PH200。
[0027]本发明的药物组合物还可以任选含有崩解剂。崩解剂可以是数种改性淀粉、改性纤维素聚合物或者聚羧酸中的一种，比如交联羟甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、波拉克林钾和羟甲基纤维素钙(CMCCalcium)。在一种实施方案中，崩解剂是交联羟甲纤维素钠。交联羟甲纤维素钠NF类型A在市场上以商品名“Ac-d1-sol”获得。
[0028]本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种表面活性剂或者润湿剂。表面活性剂可以为阴离子、阳离子或者中性表面活性剂。阴离子表面活性剂包括月桂基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、油烯基硫酸钠和与硬脂酸脂和滑石混合的月桂酸钠。阳离子表面活性剂包括苯扎氯铵和烷基三甲基溴化铵。中性表面活性剂包括甘油单油酸脂、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸脂、聚乙烯醇和脱水山梨醇脂。润湿剂的实施方案包括泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯硬脂酸脂。
[0029]本发明还可以任选将抗氧化剂加入到制剂中，从而给予其化学稳定性。抗氧化剂选自a-生育酚、Y-生育酚、S-生育酚、生育酚富集天然来源的提取物，L-抗坏血酸和它的钠或者钙盐、抗坏血酰棕榈酸酯、掊酸丙酯、掊酸辛酯、掊酸十二烷基酯、丁基化羟基甲苯(BHT)和丁基化羟基苯甲醚(BHA)。在一种实施方案中，抗氧化剂为BHT或者BHA。[0030]本发明药组合物的优选剂型是通过压缩方法制备的片剂。所述片剂可以用比如羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物进行涂膜，该混合物中含有二氧化钛和/或其它着色剂，比如氧化铁、染料和色淀；聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)的混合物，含有二氧化钛和/或其它着色剂，比如氧化铁、染料和色淀；或者任何其它适宜的即时释放涂覆剂。包衣对最终的片剂提供味道掩蔽和另外的稳定性。市售的涂膜为Colorcon提供的为配制粉末混合物的Opadry?=
[0031]本发明还可以加入甜味剂和/或增香剂。

[0032]以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。
[0033]实施例1
[0034]盐酸雷洛昔芬120g
[0035]乳糖120g
[0036]交联聚乙烯吡咯烷酮25g
[0037]羧甲淀粉钠50g
[0038]羟丙甲基纤维素 4g
[0039]微粉硅胶15g
[0040]硬脂酸镁IOg
[0041]水60g
[0042]95% 乙醇106g
[0043]制成1000 片。
[0044]制备方法:
[0045]步骤1:将已粉碎的盐酸雷洛昔芬和药用辅料分别过120目筛，羟丙甲基纤维素先用热水溶胀，搅拌至溶解，再加入乙醇，使乙醇浓度达到70%。
[0046]步骤2:按处方量将盐酸雷洛昔芬、乳糖、交联聚维酮、微粉硅胶混合均匀，加入步骤I中所述羟丙甲纤维素溶液制成软材。
[0047]步骤3:将步骤2中所制软材过18目筛制粒，50°C干燥，水分为2.6%，18目筛整粒。
[0048]步骤4:将步骤3中制得颗粒与硬脂酸镁混合均匀。
[0049]步骤5:半成品检测，确定片重，压片，即得盐酸雷洛昔芬分散片。
[0050]实施例1分散片外观光滑，分散性符合相关规定，但是溶出度较差。
[0051]实施例2
[0052]盐酸雷洛昔芬120g
[0053]乳糖80g
[0054]交联聚乙烯吡咯烷酮14g
[0055]羧甲淀粉钠20g
[0056]羟丙甲基纤维素3.5g
[0057]柠檬酸100g
[0058]微粉硅胶15g[0059]硬脂酸镁7.5g
[0060]水60g
[0061]95% 乙醇60g
[0062]制成1000 片。
[0063]制备方法:[0064]步骤1:将已粉碎的盐酸雷洛昔芬和药用辅料分别过120目筛，羟丙甲基纤维素先用热水溶胀，搅拌至溶解，再加入乙醇，使乙醇浓度达到70%。另取上述的羟丙甲基纤维素溶液50g，加入60g水，加入柠檬酸混合均匀。
[0065]步骤2:处方量盐酸雷洛昔芬与步骤I中柠檬酸液经过流化床酸包埋后与处方量乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠、微粉硅胶混合均匀，加入步骤I中所述剩余羟丙甲纤维素溶液制成软材。
[0066]步骤3:将步骤2中所制软材过16目筛制粒，50°C干燥，水分为2.5%，16目筛整粒。
[0067]步骤4:将步骤3中制得颗粒与硬脂酸镁混合均匀。
[0068]步骤5:半成品检测，确定片重，压片，即得盐酸雷洛昔芬分散片。
[0069]实施例2加入了酸化剂，减少了崩解剂的量，并且在实施例1的基础上工艺加以优化，先酸化处理后再制粒，发现分散片外观光滑，溶出度较好，可在2min内不能完全崩解。
[0070]实施例3
[0071]盐酸雷洛昔芬120g
[0072]交联聚乙烯吡咯烷酮40g
[0073]羧甲淀粉钠40g
[0074]羟丙甲基纤维素3.5g
[0075]柠檬酸100g
[0076]微粉硅胶15g
[0077]硬脂酸镁7.5g
[0078]水80g
[0079]95% 乙醇44g
[0080]制成1000 片。
[0081]制备方法同实施例2。
[0082]实施3增加交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠含量，分散片分散性符合2010版药典要求，并且溶出度较好。
[0083]实施例4
[0084]实施例4与实施例3处方相同，选用不同酸化包埋方式，即盐酸雷洛昔芬和酸化剂溶液放入胶体磨剪切，再喷雾干燥。分散片的各项指标与实施例3处方所制分散片无显著
性差异。
[0085]实施例5
[0086]盐酸雷洛昔芬120g
[0087]乳糖80g
[0088]交联聚乙烯吡咯烷酮30g
[0089]羧甲淀粉钠50g[0090]淀粉3.5g
[0091]柠檬酸70g
[0092]苹果酸30g
[0093]微粉硅胶15g
[0094]硬脂酸镁7.5g
[0095]水94g
[0096]制成1000 片。
[0097]制备方法:
[0098]步骤1:将已 粉碎的盐酸雷洛昔芬和药用辅料分别过120目筛，淀粉加水制成淀粉衆。取制备好的淀粉衆50g,搅拌加入94g水,然后加入柠檬酸,混合均勾。
[0099]步骤2:处方量盐酸雷洛昔芬与步骤I中部分酸液经过流化床酸包埋后与处方量乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠、微粉硅胶、苹果酸混合均匀，加入步骤I中所述剩余的淀粉浆制成软材。
[0100]步骤3:将步骤2中所制软材过24目筛制粒，60°C干燥，水分为2.5%，24目筛整粒。
[0101]步骤4:将步骤3中制得颗粒与硬脂酸镁混合均匀。
[0102]步骤5:半成品检测，确定片重，压片，即得盐酸雷洛昔芬分散片。
[0103]实施例5用淀粉替代羟丙甲基纤维素，其余不变，发现在同等压力条件下压片，所制成分散片硬度有所下降，但是亦符合2010版药典分散片标准。
[0104]实施例6
[0105]盐酸雷洛昔芬120g
[0106]淀粉80g
[0107]交联聚乙烯吡咯烷酮25g
[0108]羧甲淀粉钠50g
[0109]羟丙甲基纤维素3g
[0110]琥珀酸100g
[0111]微粉硅胶15g
[0112]硬脂酸镁8g
[0113]水70g
[0114]95% 乙醇31g
[0115]制成1000 片。
[0116]制备方法同实施例2。
[0117]实施例6将填充剂变化，用淀粉代替乳糖，并将琥珀酸代替柠檬酸，分散片与实施例3所制分散片无显著性差异，分散性和溶出度都较好。
[0118]实施例7
[0119]盐酸雷洛昔芬120g
[0120]糖粉80g [0121]交联聚乙烯吡咯烷酮25g
[0122]羧甲淀粉钠50g
[0123]羟丙甲基纤维素3.5g[0124]柠檬酸100g
[0125]微粉硅胶15g
[0126]硬脂酸镁7.5g
[0127]水70g
[0128]95% 乙醇31g
[0129]制成1000 片。
[0130]制备方法同实施2。
[0131]实施例7将填充剂变化，用糖粉代替乳糖，其余与实施例3同，分散片与实施例3所制分散片无显著性差异，分散性和溶出度都较好。
[0132]实施例8
[0133]盐酸雷洛昔芬120g
[0134]淀粉80g
[0135]交联聚乙烯吡咯烷酮25g
[0136]羧甲淀粉钠50g
[0137]羟丙甲基纤维素3.5g
[0138]苹果酸100g
[0139]微粉硅胶15g
[0140]硬脂酸镁7.5g
[0141]水60g
[0142]95% 乙醇41g
[0143]制成1000 片。
[0144]制备方法同实施例7。
[0145]实施例8所制分散片外观光滑、溶出度好，分散性比采用柠檬酸的分散片稍差，但较采用琥珀酸的分散片要好。
[0146]生物测试
[0147](—)表1为盐酸雷洛昔芬分散片和市场所售盐酸雷洛昔芬普通片的溶出度比较结果。
[0148]参照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC 二法)。
[0149]表1盐酸雷洛昔芬分散片与市场所售普通片累积百分溶出度比较