专利名称：复方辅酶q10药物制剂及其制备方法和应用的制作方法已有报道，辅酶Q10不足在衰老及缺血性心脏病、老年心肌硬化症和高血压病患者中特别容易发生。从改善能量代谢的角度医学科学家从60年代起就开始探讨辅酶Q10的临床应用价值。现在辅酶Q10已作为药物上市，有片剂、胶囊和针剂，主要用于改善肌体的能量代谢配合心脑血管疾病的治疗，如缺血性心脏病、老年心肌硬化症、高血压性心脏病等并且有促进机体合成ATP的效果。曲克芦丁、肌苷、ATP、甘油果糖、辅酶A、氨基酸、胞二磷胆碱、维生素则是能量补充剂，辅助治疗各种疾病。目前市场上有单独的辅酶Q10药物制剂及其他药物的单独制剂，它用于治疗心血管方面的疾病有确切的疗效；但是在深入研究中发现，采用两者配伍不仅能减少患者的服用量，还能极大地提高疗效，降低不良反应发生率，方便患者的使用。
本发明的目的在于提供一种复方辅酶Q10药物制剂及其制备方法和应用；本发明针对现有技术，根据因辅酶Q10不足等原因所致的心血管疾病如缺血性心脏病、老年心肌硬化症、高血压性心脏病等，在实验筛选的基础上，采用辅酶Q10与曲克芦丁、肌苷、ATP、甘油果糖、辅酶A、氨基酸、胞二磷胆碱、维生素中的一种或两中以上制成的配伍做成制剂，优选出最佳的组方及工艺；得到的产品，特别是注射制剂产品可作为充血性心力衰竭、老年心肌硬化症、冠心病、高血压、心律不齐的辅助治疗药。本发明是这样构成的它是由A药物辅酶Q10，与B药物组成，B药物为曲克芦丁、肌苷、ATP、甘油果糖、辅酶A、氨基酸、胞二磷胆碱、维生素中的一种或两种以上制成的，按照重量比计算，A药物和B药物以1∶0.1～10000和适当的辅料制作而成。优选为按照重量比计算，A药物和B药物以1∶1～5000和适当的辅料制作而成。最终确定为按照重量比计算，A药物和B药物以1∶1～3000和适当的辅料制作而成。所述的制剂为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片、舌下片、泡腾片或分散片剂及其他所有药剂学上可以接受的剂型。优选为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物、口服液体制剂、口腔崩解片、舌下片、分散片、滴丸。制备注射用无菌块状物所述制剂中的注射用无菌块状物这样制备取A、B药物，按药物∶辅料用量＝1∶1加入甘露醇，加注射用水适量搅拌使溶解，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.5～7.0，加注射用水至规定量，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，精滤，滤液分装，每瓶2.0ml，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为2.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为2.5小时；第三阶段继续降温至-45℃，约需2小时，保持此温度2小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-45℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为15小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为11～13小时，保持35℃以上干燥2.5小时，压盖，即得。注射液和注射用浓溶液制备方法为取A、B药物，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，调pH值后煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装，封口灭菌，即得。口服液制备方法为取A、B药物，加入蔗糖、炼蜜适量，混匀再加适量的水使成1000ml，摇匀，即得。口腔崩解片制备方法为取A、B药物，加入8％的交联聚维酮PVPP和2％甘露醇，压制成片，即得。复方辅酶Q10药物制剂主要用于改善肌体的能量代谢配合心脑血管疾病的治疗，如缺血性心脏病、老年心肌硬化症、高血压性心脏病等并且有促进机体合成ATP的效果。与现有技术相比，本申请人进行过大量实验研究，筛选出治疗冠心病心绞痛等疾病的处方为辅酶Q10(A药物)与曲克芦丁、肌苷、ATP、甘油果糖、辅酶A、氨基酸、胞二磷胆碱中的一种或两中(B药物)以上制成的药物，最佳配伍范围为A与B药物重量比为1∶1～1∶3000。采用本发明的工艺制备产品外观良好、质量稳定。
为证明本发明提供的药物具有有效的效果，申请人进行了一系列实验实验例1注射剂成型工艺研究本申请人在研制中发现，适当的填充剂、药液浓度、填充剂用量是粉针制剂成型和稳定的重要因素，为了提高该粉针制剂的质量，首先，本申请人对填充剂的种类进行了考察。结果见下表不同填充剂冻干效果比较

可见，由于甘露醇的共熔点高，水溶性好，利于本品的冻干和成型，而其他的填充剂均不适合本品，故选择甘露醇为填充剂。
然后对甘露醇与药物有效成分的重量比进行考察，结果见下表不同药物与甘露醇的配比对冻干效果的影响

可见，甘露醇∶药物＝1∶1及其以上，产品成型效果好，从经济角度及提高载药量角度考虑，确定甘露醇∶药物＝1∶1。
实验例2制剂药效学实验对大鼠急性心肌缺血的保护作用取SD大鼠，体质量230～250g，雌雄各半，随机分为模型组(每天给予等量生理盐水)、本发明注射液组(每天给药6mg/kg)、辅酶Q10注射液组(每天给药0.15mg/kg)、B药物注射液组(由辅酶Q10、辅酶A、ATP、肌苷、曲克芦丁组成，每天给药8mg/kg)，每组10只，连续7天，在末次给药后1h结扎大鼠冠状动脉左前降支。于冠脉结扎3h后心室取血3ml，以3000×g的速度离心5min制备血清，取血清，用超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)试剂盒分别测定血清中相应指标。摘取大鼠心脏排出心腔内积血，用生理盐水冲洗并用滤纸吸去水分，剔除脂肪血管等非心肌组织，剪除心房和右心室，留下左心室称重，计算梗死区(湿重)占左心室(湿重)百分比。结果见下表对大鼠冠脉结扎后心肌梗死范围及血清中SOD、MDA的影响

由实验结果可知，在降低了A和B药物二者用量的情况下，本发明药物制剂能明显提高冠脉结扎大鼠血清中SOD活性，显著抑制了MDA的生成，并且明显减小心肌梗死区面积，疗效好于单用A和B药物组。
具体的实施方式实施例1(1)处方A药物10g B药物500g 甘露醇500g(2)将以上三种药物加适量注射用水，搅拌使溶解，调pH值后加注射用水至规定量，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，精滤，滤液分装，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为2.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为2.5小时；第三阶段继续降温至-45℃，约需2小时，保持此温度2小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-45℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为15小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为11～13小时，保持35℃以上干燥2.5小时，压盖，即得注射剂。
A药物辅酶Q10B药物曲克芦丁、肌苷、ATP、甘油果糖、辅酶A、氨基酸、胞二磷胆碱、维生素实施例2(1)处方A药物10g B药物100g 甘露醇100g(2)将以上三种药物加适量注射用水，搅拌使溶解，调pH值后加注射用水至规定量，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，精滤，滤液分装，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为2.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为2.5小时；第三阶段继续降温至-45℃，约需2小时，保持此温度2小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-45℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为15小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为11～13小时，保持35℃以上干燥2.5小时，压盖，即得注射剂。
A药物辅酶Q10B药物肌苷、ATP、甘油果糖、辅酶A、胞二磷胆碱(1∶1混合)实施例3(1)处方A药物8g B药物24000g(2)取以上两种药物，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，用调pH值后煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装，封口灭菌，即得注射剂。
A药物辅酶Q10B药物曲克芦丁、肌苷、ATP、甘油果糖、辅酶A、氨基酸、胞二磷胆碱实施例4(1)处方A药物5g B药物250g(2)取以上两种药物，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，调pH值后煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装，封口灭菌，即得注射剂。
A药物辅酶Q10B药物曲克芦丁(1∶1混合)实施例5(1)处方A药物10g B药物1000g 蔗糖14g 炼蜜2g(2)取以上两种药物，加入蔗糖、炼蜜，混匀再加适量的水使成1000ml，摇匀，分装，即得口服液。
A药物辅酶Q10B药物曲克芦丁、辅酶A(1∶1混合)实施例6(1)处方A药物10g B药物50000g(2)将药物混匀，加入8％的交联聚维酮PVPP、2％甘露醇、滑石粉45g药用辅料混合、制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得口腔崩解片。
A药物辅酶Q10B药物曲克芦丁、氨基酸实施例7(1)处方A药物5g B药物400g 淀粉1200g(2)将两种药物与淀粉混合均匀，装胶囊，即得胶囊剂。
A药物辅酶Q10B药物甘油果糖、辅酶A、氨基酸(1∶1混合)实施例8(1)处方A药物10g B药物10g(2)将药物混匀，加入2％甘露醇、6％低取代羟丙基纤维素混合、制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得分散片。
A药物辅酶Q10B药物肌苷、ATP、甘油果糖、辅酶A(1∶1混合)实施例9(1)处方A药物1g B药物10000g(2)取辅酶Q10和B药物投入煮沸的注射用水中，使成50％～70％的浓溶液，调节pH值后加活性炭0.2％混匀，煮沸20～30min，趁热滤除活性炭，滤液中加入热注射用水至规定量，测pH、含量，合格后，精滤及微孔滤膜滤至澄明，灌装、封口，热压灭菌115.5℃30min，即得注射剂。
A药物辅酶Q10
B药物ATP、甘油果糖、辅酶A、氨基酸、胞二磷胆碱.


本发明是一种复方辅酶Q10药物制剂及其制备方法和应用，它是由辅酶Q10与曲克芦丁、肌苷、ATP、甘油果糖、辅酶A、氨基酸、胞二磷胆碱、维生素中的一种或两中以上制成的；主要用于改善肌体的能量代谢配合心脑血管疾病的治疗，如缺血性心脏病、老年心肌硬化症、高血压性心脏病等并且有促进机体合成ATP的效果。