专利名称：抑制ace－2的化合物及其使用方法高血压或高的血压，是影响心脏和血管的最常见疾病。统计学表明在超过5千万美国人中发生高血压。高血压的流行率随着年龄增加。介于85至90％之间的病例为原发性(即自发的(essential))高血压，即不能归因于任何具体器官原因的持久升高的血压。剩余百分比的病例是继发性高血压，即具有可鉴定基本原因例如肾疾病和肾上腺分泌过多的升高的血压。高血压具有相当的重复性，因为如果它仍然得不到控制，其造成的危害能够涉及心脏、脑和肾。心脏最常受到高血压的影响。当血压高时，心脏在由升高的动脉血压引起的泵对抗增加的阻力时使用更多的能量。由于增加的努力，心肌增厚并且心脏扩大，因而需要更多的氧。如果它不能满足其要求，就可以发生心绞痛或者甚至心肌梗塞。高血压能够导致多种并发症，包括左心室衰竭、动脉硬化心脏病、视网膜出血、渗出、视神经乳头水肿和血管意外、伴发或不伴发中风的脑血管供血不足、和肾衰竭。未经治疗的高血压患者处于发展为病残或致命的左心室衰竭、心肌梗塞、脑出血或梗塞、或早期(early age)肾衰竭的大的风险下。高血压是倾向于中风的最重要的风险因素并且是倾向于冠状动脉粥样硬化的重要风险因素。从具体病症或疾病例如心力衰竭也能够引起异常血压。心力衰竭为当心脏不能提供足够的心输出量以满足身体代谢需要时所引起的慢性或急性状态。心力衰竭一般称作充血性心力衰竭(CHF)，因为增加的静脉血压(伴随左心室心衰的肺充血和伴随右心室心衰的外周水肿)的症状经常占据主导地位。CHF的症状和体征包括疲劳、外周与肺水肿和内脏充血(例如，呼吸困难)。这些症状通过减少流至身体多种组织的血流和在多种从心脏不能泵出血液导致的器官中积聚过量的血液产生。在来自伴发心肌梗塞的动脉粥样硬化冠状动脉疾病的工业国家，心力衰竭能够导致几种最常见的疾病。心肌炎、多种心肌病、心瓣和先天缺陷也可导致心力衰竭(Anderoli等，CecilEssentials of Medicine，第3版，WB Saunders公司，1993)。在CHF中存在的主要问题就是左心室不能维持正常血压，因此导致增加的前负荷和后负荷，且导致伴随壁重新再造的进行性心室扩张。诱导前负荷和后负荷减少，即分别减少全身血管阻力和减少外周血管阻力的血管扩张剂现在用于治疗CHF(Lionel H.Opie，Drugs of Heart，第3版，WB Saunders公司，1991)。参与调节血压的一个重要系统是肾素-血管紧张素-醛固酮系统。在该系统中，肾素，即在肾小球旁器细胞的颗粒体中形成的蛋白水解酶，催化血管紧张素原(血浆蛋白)转化为一种十肽的血管紧张素I。然后经主要存在于肺中、而且也存在于肾和脑中的称作血管紧张素转化酶(ACE)的转化酶使该失活产物裂解为一种八肽的血管紧张素II，其为强效血管收缩剂并且也刺激醛固酮释放。醛固酮为肾上腺皮质激素，促进经肾保留盐和水并因此增加血浆体积，导致血压增加。血管紧张素II也刺激脑啡肽从神经细胞中释放，其与血管上的特异性受体相互作用，由此导致钙增加和血管收缩。血管紧张素II诱导血管收缩所经历的另一个机制是与血管上的特异性受体相互作用，因而导致钙通道开启并增加钙，进而导致血管收缩。ACE，也称作肽基二肽酶A(EC 3.4.15.1)和激肽酶II为金属肽酶，更具体地说是锌肽酶，其水解血管紧张素I和其它的生物活性多肽，例如激肽如缓激肽。缓激肽为血管扩张剂，其至少部分通过诱导释放血管扩张剂前列腺素起作用且其经ACE水解失活。因此，ACE至少部分通过产生血管收缩剂血管紧张素II且经使血管扩张剂缓激肽失活而增加血压。缓激肽也参与其它的生物活性，包括介导疼痛和炎性反应。至少通过ACE抑制剂降低个体中的高血压和治疗CHF的效力进一步证实ACE在调节血压上的作用。ACE抑制剂在高血压和CHF中作为血管扩张剂具有主要作用且处于大多数治疗这些疾病的有效药物中(参见例如，Opie等，血管紧张素转化酶抑制剂和常规血管扩张剂(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and ConventionalVasodilators)，在Lionel H.Opie，Drugs for the Heart，第3版，WBSaunders公司，1991，第106页中)。几项临床试验表明，ACE抑制剂在广大患有心肌梗塞和心力衰竭的患者中延长存活力，范围分布在那些伴有心室机能紊乱的患者和那些患有心力衰竭但血压正常且血液动力学稳定的患者。例如，一项研究证实在患有严重心力衰竭的患者中于6个月中死亡率降低40％(The CONSENSUS Trial StudyGroup，N.Engl.J.Med.3161429(1987)；The CONSENSUS Trial StudyGroup，N.Engl.J.Med.325293(1991))。目前，在市场上可以得到几种ACE抑制剂(例如，卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利和雷米普利)。然而，大剂量下ACE抑制剂能够引起多种不合乎需要的继发性作用，包括肾病综合征、膜性肾小球性肾炎、肾炎和白细胞减少以及血管性水肿。因此，鉴定另外的用于治疗血压疾病(例如高血压)的疗法以避免副作用并改善与目前可以得到的ACE抑制剂有关的效力将是有利的。发明概述本发明至少部分涉及调节ACE-2活性的化合物和方法。在一个实施方案中，本发明涉及抑制ACE-2的式(I)化合物，Z-L (I)其中Z为锌配位部分，且L为氨基酸模拟部分。在一个实施方案中，L为含有非极性侧链的氨基酸模拟物。在一个有利的实施方案中，Z为羧酸或可裂解的前药部分。在另一个实施方案中，本发明涉及抑制ACE-2的式(II)化合物，
Z-A-B-E (II)其中Z为锌配位部分，E为酶配位部分，A为辅助ACE-2袋结合(pocketbinding)部分，且B为ACE-2侧链袋结合部分。
在另一个实施方案中，本发明涉及抑制ACE-2的式(III)化合物， 其中R6为羟基或保护的前药部分；R7为羧酸、芳基氨基羧基、芳酰基、烷基氨基羧基、氨基羧基、链烯基氨基羧基、保护的前药部分；羟基、杂环、烷氧基、醚、硫醇或胺；R8为氢或烷基，且任选连接于D以形成环状结构；R9为低级烷基或氢；Q为键、O、S、CHOH、CHSH、CHNH2、CHNHR3、CHNR3R4、NH、NR3、(CH2)n、O(CH2)n、(CH2)nO(CH2)n，其中n为0、1、2或3，且R3和R4各独立为取代或未取代的C1-C5支链或直链烷基、C2-C5支链或直链烯基、取代或未取代的酰基、芳基、用最多可达四个杂原子任选取代的C3-C8环，G为连接部分；M为锚定(anchor)部分；J为键、烷基、链烯基或链炔基部分；D为氢、烷基、胺、羟基、链烯基、链炔基、芳基或杂芳基，任选连接于G，M或Q形成环，t为0、1、2或3；p为0、1、2、3、4或5；q为0、1、2或3。
本发明也涉及在患者例如人中治疗与ACE-2有关的疾病的方法，该方法通过给予患者治疗有效量的ACE-2抑制化合物来实施，以使与ACE-2有关的疾病得到治疗。在另一个实施方案中，患者患有与血压有关的疾病或紊乱，例如优选为充血性心力衰竭或高血压。
本发明也涉及一种药用组合物它包含药学上可接受的载体和有效量的治疗与ACE-2有关的疾病的ACE-2抑制化合物。
本发明也涉及通过给予患者有效量的ACE-2抑制化合物和有效量的ACE-2抑制剂，以在患者中治疗与ACE-2有关的疾病的方法。
在另一个实施方案中，本发明涉及抑制ACE-2靶肽水解的方法，该方法包括通过使ACE-2与ACE-2抑制化合物和ACE-2靶肽接触，由此抑制ACE-2靶肽水解。
如以下详细描述的那样，ACE-2为具有基本上与ACE同源的区域的蛋白质且具有血管紧张素裂解活性。单独给予或与已知ACE抑制剂联合给予ACE-2调节化合物例如ACE-2抑制剂，可用于治疗与ACE-2有关的疾病(例如，高血压、充血性心力衰竭)。通过使化合物与已知ACE抑制剂联合给药，相信将减少有效剂量的ACE抑制剂，因此减少潜在的有害副作用的风险。除这样的联合疗法以外，单独使用ACE-2抑制剂可更加有效并提供超过现有疗法的替代疗法。
绘图的简要说明

图1显示ACE-2将血管紧张素I(1-10)水解为Ang(1-9)。
图2描述ACE-2将神经降压肽(1-13)催化水解为神经降压肽(1-12)的质谱数据。
图3显示ACE-2催化des-Arg缓激肽(1-8)水解为des-Arg缓激肽(1-7)。
图4描述当用化合物G处理时ACE-2和ACE的活性的图。
图5为描述当用化合物HW处理时抑制人ACE-2的图。
图6为描述当用化合物HX处理时抑制人ACE-2的图。
图7为描述当用化合物IX处理时抑制人ACE-2的图。
发明详细描述本发明涉及抑制ACE-2活性的化合物和方法。
ACE-2为一种具有明显与已知血管紧张素转化酶(ACEs)的区域同源的蛋白。从患有充血性心力衰竭患者的人心mRNA制备的cDNA库得到的克隆测定编码ACE-2的全长cDNA的序列。编码全长人ACE-2蛋白且包含5’和3’未翻译区的cDNA为3396个核苷酸长(参见U.S.专利申请系列号09/163,648用于完全核苷酸和氨基酸序列)。成熟ACE-2蛋白具有787个氨基酸且具有氨基酸19至氨基酸805的氨基酸序列。
ACE-2蛋白包含几种功能域。它在氨基酸374至氨基酸378之间包含一个锌结合区(ZBD)，其在此称作最小锌结合域。推测至少一些邻近的氨基酸参与到结合锌中。最小锌结合域具有与锌结合域相同的氨基酸序列，其存在于已确定位于酶的催化位点的所有ACE蛋白中(Lattion等.FEBS Letters(1989)25299)。另外，许多已报道的与锌原子相互作用或参与催化ACE的氨基酸存在于ACE-2中。
ACE-2在其C-末端域大约氨基酸741至大约氨基酸765之间具有疏水区。认为疏水区为与存在于ACE蛋白中相似的跨膜域。ACE-2的氨基酸序列核酸的BLAST搜索(Altschul等.J.Mod.Biol.(1990)215403)揭示ACE-2蛋白和cDNA的特定部分具有与先前鉴定的血管紧张素转化酶的某些区域相似的同源性。先前已描述ACE蛋白的两种形式较大的形式，称作内皮或体ACE，因为其以多种体组织存在，包括血管内皮、肾小管上皮、纤毛消化道上皮、受激巨噬细胞、脑和睾丸的区域。ACE的较小形式指的是睾丸形式，因为发现它基本上仅以睾丸中发育的精子细胞形式存在。
经裂解血管紧张素I的C-末端氨基酸(即亮氨酸)，ACE-2能够水解血管紧张素I。这个9氨基酸肽(“Ang.(1-9)”)能够进一步经ACE水解为包含来自血管紧张素I的第一个五个氨基酸的5氨基酸肽。也已知ACE-2也催化水解其它的肽，例如des Arg缓激肽，且因此可作为内皮ACE蛋白以相似的方式参与调节血压。
ACE-2特征为在蛋白的羧基末端部分存在跨膜域。因此，ACE-2能够以膜结合形式存在。还发现ACE蛋白以水溶性形式存在，这是由于缺乏来自表面的蛋白，或者是由于经蛋白酶特异性水解的蛋白所致，或者水溶性形式可经不同剪切的mRNA编码。因而，确信ACE-2也以可溶解形式存在。
ACE-2蛋白与ACE蛋白相比较的总体相似性是相对弱的。人ACE-2和人睾丸ACE蛋白(其为具有ACE-2最高总体相似性的ACE蛋白)之间的总百分比同一性和相似性分别为大约42.9％和62％。在核苷酸水平上，人ACE-2和人睾丸ACE具有大约50.8％的同一性。
本发明至少部分涉及调节ACE-2的化合物，例如式(I)的ACE-2抑制剂Z-L (I)其中Z为锌配位部分且L为氨基酸模拟部分。
术语“ACE-2调节化合物”指的是调节例如抑制、促进或改变ACE-2活性的化合物。ACE-2调节化合物包括ACE-2激动剂和拮抗剂。
术语“ACE-2抑制化合物”包括减少ACE-2活性例如ACE-2体内或体外水解底物能力的化合物。ACE-2抑制化合物优选为ACE-2拮抗剂。
术语“锌配位部分”包括与ACE-2有关的金属例如锌相互作用的部分。尽管并不打算受到理论的束缚，人们认为锌配位部分与至少一个同以上讨论的ACE-2的锌结合域有关的锌原子相互作用。配位锌部分的实例包括例如能够与锌配位的基团(例如，供电子基团，例如酯、胍、羧酸、羟基烷基、烷基、酰胺、胺、羟基、硫醇、酮、醛、羧酸酯、磺酸酯、硫化物、咪唑基或其它的杂环部分)或能转化成可能与锌配位的基团的那些基团，例如裂解羧酸前药部分或给药后能够释放游离酸的其它的酯前药。此外，在一些实施方案中，锌-配位部分可为氢原子。术语“锌配位部分”包括与ACE-2有关的锌或其它金属原子配位且使本发明化合物表现它们计划的功能例如调节ACE-2活性的所有部分。
术语“相互作用”包括使化合物表现其计划的功能的任何相互作用。相互作用的实例包括离子相互作用、疏水相互作用、共价相互作用、氢键相互作用和它们的组合。
前药为体内转化为活性形式的化合物(参见例如，Silverman，1992，“药物设计和药物作用的有机化学(The Organic Chemistry of DrugDesign and Drug Action)”，Academic Press，8)。前药能够用于改变具体化合物的生物分布(例如，使化合物一般不进入到蛋白酶的反应活性部位)或药物代谢动力学。例如，能够用例如甲基或乙基酯化羧酸基团，得到酯。当酯给予患者时，酯经酶促或非酶促、还原、氧化或水解裂解，释放阴离子基团。用能够裂解释放中间体化合物随后分解得到活性化合物的部分(例如，酰氧基甲酯)酯化阴离子基团。
术语“可裂解的羧酸前药部分”包括体内能够代谢为能配位于锌或另一个酶结合位点的基团的部分。通过酯酶或通过其它的对于羧酸的机制，可使前药部分代谢。在本领域中前药的实例和它们的用途是熟知的(参见例如，Berge.(1977)“药用盐类(PharmaceuticalSalts)”，J.Pharm.Sci.661-19)。在最后分离和纯化化合物期间，或经分别使以其游离的酸形式存在的纯的化合物与适宜的衍生化试剂反应，能够就地制备前药。借助在催化剂存在下用醇处理，羧酸能够转化为酯。可裂解的羧酸前药部分的实例包括取代的和未取代的、分支的或未分支的低级烷基酯部分(例如，乙酯)、低级链烯基酯、二-低级烷基-氨基低级烷基酯(例如，二甲基氨基乙酯)、酰氨基低级烷基酯、酰氧基低级烷基酯(例如，新戊酰氧基甲酯)、芳基酯(苯酯)、芳基-低级烷基酯(例如，苄基酯)、取代的(例如，用甲基、卤素或甲氧基取代基)芳基和芳基-低级烷基酯、酰胺、低级-烷基酰胺、二-低级烷基酰胺和羟基酰胺。在一些本发明实施方案中，前药部分本身可与配位前未转化的锌配位。
术语“取代的”包括能放置在部分中且使分子表现其预计的功能的取代基。取代基的实例包括烷基、链烯基、链炔基、芳基、NR’R”、CN、NO2、F、Cl、Br、I、CF3、CCl3、CHF2、CHCl2、CONR’R”、S(O)NR’R”、CHO、OCF3、OCCl3、SCF3、SCCl3、COR’、CO2R’和OR’，其中R’和R”各独立为氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基或任选取代的芳基。优选取代能增强ACE-2调节化合物表现其预计的功能例如调节ACE-2活性的能力。
术语“保护前药部分”包括通过键例如酯键连接于ACE-2调节化合物且能够体内代谢得到活性药物的部分。保护前药部分的实例包括氨基酸(例如，甘氨酸、丙氨酸)、分枝或未分枝的、取代或未取代的低级烷基(例如，甲基、乙基、丙基)、低级链烯基、二-低级氨基-低级烷基、酰氨基低级烷基、酰氧基低级烷基、芳基、芳基低级烷基和取代的芳基或芳基低级烷基。
术语“氨基酸模拟部分”包括与N-连接末端的天然或非天然氨基酸(例如，亮氨酸、组氨酸)相同的或结构相似的且与ACE-2相互作用导致抑制或调节ACE-2活性的部分。尽管并不希望受到理论的束缚，氨基酸模拟部分被认为可与ACE-2的结合袋区域相互作用。在一个实施方案中，氨基酸模拟部分由至少一个天然或非天然氨基酸或它们的衍生物组成，包含例如荷电的、未荷电的极性或非极性侧链(例如，以下氨基酸的侧链，包括丙氨酸、缬氨酸、精氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、甘氨酸、丝氨酸、脯氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、组氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、谷氨酸和天冬氨酸)。
在一些实施方案中，氨基酸模拟部分可包括两或多个与ACE-2相互作用的氨基酸。这些氨基酸模拟部分可通过官能团例如氨基连接。例如，在另一个实施方案中，氨基酸模拟部分可包含侧链袋结合部分(J-D)和经基团(Q)连接的辅助袋结合部分(G-M)。
基团Q可为例如键、O、S、CHOH、CHSH、CHNH2、CHNHR3、CHNR3R4、NH、NR3、(CH2)n、O(CH2)n、(CH2)nO(CH2)n，其中n为0、1、2或3，且R3和R4每一个独立为取代或未取代的C1-C5支链或直链烷基、C2-C5支链或直链的链烯基、芳基烷基、取代或未取代的酰基、芳基、C3-C8环，由最多可达四个杂原子任选取代。Q优选为NH或NR3。在其它的实施方案中，R3侧链可结合于J或D基团或结合于G或M基团以形成环状结构。
术语“侧链袋”包括与侧链袋结合部分相互作用的ACE-2的区域。
术语“侧链袋结合部分”包括与侧链袋相互作用的部分。可能的侧链袋结合部分的实例包括氢、支链或直链的、取代或未取代的低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、芳基或杂芳基部分或天然或非天然氨基酸的氨基酸侧链。优选的侧链袋结合部分的实例包括取代或未取代的、支链或直链烷基、和未荷电或荷电的以下氨基酸的侧链，包括丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、精氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、组氨酸和谷氨酰胺。也包括例如衍生于取代的天然氨基酸的非天然氨基酸侧链、天然氨基酸的类似物、天然氨基酸的衍生物和其它的非天然存在的氨基酸。侧链袋结合部分也可包括取代或未取代的杂环部分，其可包括咪唑、噻唑、吡唑和苯并咪唑。
另外，侧链袋结合部分可具有下式， 其中R8为氢或烷基且可任选与D基团连接以形成环状结构；J选自键、O、S、CHOH、CHSH、CHNH2、CHNHR3、CHNR3R4、NH、NR3、(CH2)n、O(CH2)n、(CH2)pO(CH2)n、用C1-C6烷基、卤素任选取代的1至5个原子(例如，碳)的链，其中n为0、1、2或3，p为0、1、2或3；且R3和R4每一个独立为取代或未取代的C1-C6支链或直链烷基、C1-C6支链或直链的链烯基、取代或未取代的酰基、链炔基、芳烷基、芳基、C3-C8环，由最多可达四个杂原子任选取代。
D为氢、烷基、链烯基、胺、羟基、链炔基、芳基或杂芳基，它们中的任何一个可任选为分枝或取代的。
在一个实施方案中，J为键且D为烷基(例如，甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、戊基等)或链炔基。另外，D可为苯基或杂芳基，例如吡啶基或咪唑基。在一些实施方案中，J和D为未取代的烷基、链炔基、芳基或链烯基。
术语“辅助袋”包括与辅助袋结合部分相互作用的ACE-2的区域。
术语“辅助袋结合部分”包括与ACE-2辅助袋相互作用的部分。可能的辅助袋结合部分的实例包括氢、分枝的或直链的、取代或未取代的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基烷基、链烯基、链炔基或杂芳基部分、或天然或非天然氨基酸的氨基酸侧链。在一些实施方案中，辅助袋结合部分可与同ACE-2有关的金属例如锌相互作用。
“辅助袋结合部分”的实例包括下式部分， 其中R9为低级烷基或优选为氢，G为连接部分；且M为锚定部分。
术语“连接部分”或“G”包括使锚定部分与ACE-2调节化合物连接的部分。例如，术语“连接部分”包括共价键、C1-C6烷基、链烯基、链炔基、醚、酯、硫醚、胺和羰基部分。在另一个实施方案中，连接部分为共价键、胺C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3或C1-C2烷基。连接部分可由多达三、四、五或六个杂原子取代。
术语“锚定部分”或“M”包括与ACE-2辅助接合袋相互作用的部分。在一些实施方案中，这些部分也可与金属例如与ACE-2有关的锌相互作用。术语“锚定部分”包括使ACE-2与表现其预定的功能的化合物相互作用的部分。结合部分的实例包括例如氢原子、未取代或取代的烷基、链烯基、链炔基、碳环基，例如取代或未取代的苯基、或杂环，例如取代或未取代的呋喃基、咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并二噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、亚甲二氧基苯基、吲哚基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、嘌呤基(purinyl)或脱氮杂嘌呤基(deazapurinyl)、萘基、萘啶基或中氮茚基。取代基的实例包括烷基、链烯基、链炔基、芳基、NR’R”、CN、NO2、F、Cl、Br、I、CF3、CCl3、CHF2、CHCl2、CONR’R”、S(O)2NR’R”、CHO、OCF3、OCCl3、SCF3、SCCl3、COR’、CO2R’和OR’，且其中R’和R”每一个独立为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基或任选取代的芳基。
在另一个有利实施方案中，用至少一个亚锚定部分取代锚定部分(“M”)。每一个亚锚定部分(“L”)可通过亚连接部分(“K”)任选连接于锚定部分。
术语“亚锚定部分”或“L”包括氢、烷基、链烯基、链炔基、碳环基、芳基，例如取代或未取代的苯基、联苯基或杂环、杂芳基例如取代或未取代的呋喃基、咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并二噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、亚甲二氧基苯基、吲哚基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、嘌呤基或脱氮杂嘌呤基、联苯基、萘基、吲唑基、萘啶基或中氮茚基。在一个有利实施方案中，亚锚定部分为脂肪族或芳族，例如未取代或取代的碳环、杂环或苯基。亚锚定部分优选使ACE-2抑制化合物表现其预计的功能，例如抑制ACE-2的功能。在一些实施方案中，本发明分子可包含一或多个亚锚定部分。
亚锚定部分的实例包括例如4-氯苯基、联苯基、3-氯苯基、3，5-二氯苯基、3-甲基苯基、3，5-二甲基苯基、3-CF3-苯基、2，5-二氯苯基、间-氟苯基、间-碘苯基、亚甲二氧基苯基、间-三氟甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，3-二氟苯基、2，3-二甲氧基苯基、对-氟苯基、对-硝基苯基、对-叔丁基苯基、对-异丙基苯基、对-三氟甲氧基苯基、3，4-二甲基苯基、4-氰基苯基、3，4-氯苯基、4-甲基苯基和4-三氟甲基苯基。
术语“亚连接部分”或“K”包括使亚锚定部分与锚定部分连接的部分。例如，术语“亚连接部分”包括共价键、C1-C6烷基、链烯基、链炔基、醚、酯、硫醚、胺、酰胺和羰基部分。在另一个实施方案中，连接部分为共价键、胺或C1-C6烷基。亚结合部分可通过一或多个亚连接部分连接于锚定部分。亚连接部分的实例也包括O、S、CHOH、(CH2)n-SO2、CHNH2、CHNHR3、CHNR3R4、NH、NR3、(CH2)n、O(CH2)n、(CH2)nO(CH2)n、用C1-C6烷基、卤素任选取代的1至5个原子的链，其中n为0、1、2或3，且R3和R4每一个独立为取代或未取代的C1-C6支链或直链烷基、芳基、芳烷基、取代或未取代的酰基、C3-C8环，由最多可达四个杂原子任选取代。在另一个实施方案中，亚连接部分为共价键、醚、胺或C1-C3烷基(例如，-CH2-、-CH2CH2-等)。
例如，在一个实施方案中，锚定部分包括下式的环状部分 其中λ为0、1、2、3、4或5；T1、T2、T3、T4和T5每一个独立为任选结合于氢的碳、氮、硫或氧；T6为碳、氮、硫、氧或共价键(以便形成五元环)；每一个K独立选自亚连接部分；和每一个L独立选自亚锚定部分。亚连接部分和亚锚定部分可连接于芳环或杂芳环上任何可以利用的原子上。另外，两或多个亚连接部分可连接于相同的亚锚定部分，形成双环或三环系统。
锚定部分的实例包括其中T2和T4为氮的部分，T1、T3和T5为碳且T6为共价键的部分。锚定部分的另一个实例包括其中T2和T3为氮，T1、T4、T5各为碳且T6为共价键的部分。锚定部分的另一个实例包括其中T1、T3和T5各为碳，T2为氮且T4为硫的部分。
例如，在一个实施方案中，锚定部分为取代或未取代的吡唑基、噻唑基、或噁唑基或咪唑基。在另一个实施方案中，用一或多个通过亚连接部分(“K”)连接于咪唑基锚定部分的亚锚定部分(“L”)取代咪唑基锚定部分。在一个实施方案中，下式表示咪唑基锚定部分 其中λ为0、1、2、3或4；每一个K独立选自亚连接部分；和每一个L独立选自亚锚定部分。亚连接部分和亚锚定部分可连接于咪唑环上任何可以利用的原子上。另外，两或多个亚连接部分可连接于相同的亚锚定部分，形成双环或三环系统。
在一个实施方案中，咪唑基锚定部分具有下式
在一个实施方案中，K为共价键、氨基羰基、(CH2)n或(CH2)pO(CH2)n，其中n为0、1、2、3、4或5且p为0、1、2、3、4或5。在另一个实施方案中，L为亚锚定部分，例如(但不局限于)未取代或取代的苯基、烷基或环烷基。可由一或多个使化合物表现其预计的功能例如调节ACE-2活性的取代基取代L例如苯基或另一个亚锚定部分。取代基的实例包括烷基、链烯基、链炔基、芳基、NR’R”、CN、NO2、F、Cl、Br、I、CF3、CCl3、CHF2、CHCl2、CONR’R”、S(O)NR’R”、CHO、OCF3、OCCl3、SCF3、SCCl3、COR’、CO2R’和OR’，且其中R’和R”每一个独立为氢、C1-C4烷基或任选取代的芳基。在一个实施方案中，L为苯基且用硝基取代。在其它的实施方案中，L为4-氯苯基、联苯基、3-氯苯基、3，5-二氯苯基、3-甲基苯基、3，5-二甲基苯基、3-CF3-苯基、2，5-二氯苯基、间-氟苯基、间-碘苯基、亚甲二氧基苯基、间-三氟甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，3-二氟苯基、2，3-二甲氧基苯基、对-氟苯基、对-硝基苯基、对-叔丁基苯基、对-异丙基苯基、对-三氟甲氧基苯基、3，4-二甲基苯基、4-氰基苯基、3，4-氯苯基、4-甲基苯基和4-三氟甲基苯基。
可通过测定化合物的Ki的试验鉴定本发明ACE-2调节化合物，例如ACE-2抑制剂。这样试验的实例为ACE-2竞争性底物试验(ACS试验)。通过使受试化合物与已知ACE-2底物竞争并测定已知底物经ACE-2转化为其裂解产物的量，ACS试验测定化合物抑制ACE-2活性的能力。在实施例8中更详细描述ACE-2试验。本发明包括与ACE-2相互作用的具有以下Ki的ACE-2抑制化合物，包括50μM或更少、40μM或更少、20μM或更少、10μM或更少、1μM或更少、0.75μM或更少、0.1μM或更少、0.50μM或更少、0.25μM或更少、0.10μM或更少、0.075μM或更少、0.050μM或更少、0.040μM或更少、0.030μM或更少、0.025μM或更少、0.01μM或更少、0.0075μM或更少、0.005μM或更少、0.0025μM或更少、或有利为0.0015μM或更少。
本发明也涉及式(II)的ACE-2抑制化合物，Z-A-B-E (II)其中Z为锌配位部分，E为酶配位部分，A为辅助结合袋部分，且B为侧链结合袋部分。化合物优选为ACE-2抑制化合物。
术语“酶配位部分”或“E”优选包括羧酸、氢和可裂解的羧酸前药部分。它包括能够与酶配位以有利于抑制ACE-2的富电子部分。酶配位部分也包括能够体内水解为活化形式的前药。术语“酶配位部分”包括在体内和/或体外使ACE-2调节化合物和ACE-2之间发生相互作用的任何部分。在一个实施方案中，E为羧酸或羧酸等价物。
术语“羧酸等价物”包括使ACE-2调节化合物表现其预计的功能，例如调节ACE-2功能的部分。羧酸等价物的实例包括例如-SO3H、-PO3H、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-CONHSO2R、-SO2NHCF3、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-CONHOH、-CONHCN和其它的羧酸等价体(isoteres)。在一个实施方案中，E为CO2H、CO2-R5、CONH2、CONHR5、CONR5R5或氢，其中R5为取代或未取代的C1-C5支链或直链烷基、C2-C5支链或直链链烯基、芳基、C3-C8环，由最多可达四个杂原子任选取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(HI)的ACE-2抑制化合物 其中R6为羟基或保护的前药部分；
R7为氢原子、羧酸、芳基氨基羧基、芳酰基、烷基氨基羧基、氨基羧基、链烯基氨基羧基、保护的前药部分、羟基、杂环、烷氧基、醚、硫醇或胺；R8为氢或烷基，且任选连接于D以形成环；R9为低级烷基或氢；Q为键、O、S、CHOH、CHSH、CHNH2、CHNHR3、CHNR3R4、NH、NR3、(CH2)n、O(CH2)n、(CH2)nO(CH2)n，其中n为0、1、2或3，且R3和R4每一个独立为取代或未取代的C1-C5支链或直链烷基、C2-C5支链或直链烯基、取代或未取代的酰基、芳基、C3-C8环，由最多可达四个杂原子任选取代；G为连接部分；M为锚定部分；J为键、烷基、链烯基或炔基部分；D为氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基或杂芳基，任选连接于G、M或Q以形成环；t为0、1、2或3；p为0、1、2、3、4或5；和q为0、1、2或3。
在另一个实施方案中，R6为羟基、氨基酸(例如，甘氨酸、丙氨酸)、分枝或未分枝的、取代或未取代的低级烷基(例如，甲基、乙基、丙基)、低级链烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基)、二-低级氨基-低级烷基(二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、二-正丙基氨基、甲基乙基氨基、甲基丙基氨基等)、酰氨基低级烷基、酰氧基低级烷基、芳基(例如，苯基、呋喃基、联苯基、萘啶基、吡唑基等)、芳基低级烷基和取代的芳基或芳基低级烷基。
在另一个实施方案中，R8为氢或烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基)，任选连接于D以形成环。
在另一个实施方案中，R9为低级烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)或氢。
在另一个实施方案中，Q为键、O、S、CHOH、CHSH、CHNH2、CHNHR3、CHNR3R4、NH、NR3、(CH2)n、O(CH2)n、(CH2)nO(CH2)n，其中n为0、1、2或3，且R3和R4每一个独立为取代或未取代的C1-C5支链或直链烷基、C2-C5支链或直链烯基、取代或未取代的酰基、芳基、C3-C8环，由最多可达四个杂原子任选取代。
在另一个实施方案中，G为键、C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基、链烯基、链炔基、醚、酯、硫醚、胺或羰基，由最多可达三、四、五或六个杂原子任选取代。
在另一个实施方案中，M为氢原子、烷基(直链、支链或环烷基)、链烯基、链炔基、杂环基、碳环、芳基，例如苯基、联苯基、杂芳基、例如呋喃基、咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并二噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、亚甲二氧基苯基、吲哚基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、嘌呤基、脱氮杂嘌呤基、萘基、萘啶基或中氮茚基，其中M由例如烷基、链烯基、链炔基、芳基、NR’R”、CN、NO2、F、Cl、Br、I、CF3、CCl3、CHF2、CHCl2、CONR’R”、S(O)2NR’R”、CHO、OCF3、OCCl3、SCF3、SCCl3、COR’、CO2R’和OR’任选取代，且其中R’和R”每一个独立为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基或取代或未取代的芳基。
多种基团能够连接形成环。例如，在另一个实施方案中，R8和R9为氢或烷基。在另一个实施方案中，R8为烷基且连接于D以形成环。在另一个实施方案中，R9为烷基且连接于M以形成环。在另一个实施方案中，D和Q连接形成环。在另一个实施方案中，本发明涉及式(IV)的ACE-2抑制化合物 其中R6为-OH或保护的前药部分；R7为氢原子、羧酸、酰胺、保护的前药部分、羟基、硫醇、杂环(例如，咪唑、噻唑或噁唑)、醚、烷氧基或胺；Q为CH2、O、NH或NR3；G为如上所述的连接部分、共价键、C1-C5烷基、链烯基、链炔基、醚、硫醚、胺或羰基；M为如上所述的锚定部分、烷基、氢、芳基、杂芳基、杂环基或碳环；J为键、烷基、链烯基或链炔基部分；且D为烷基、链烯基、链炔基、芳基或杂芳基、任选连于G或M以形成环。在另一个实施方案中，M包含如上定义的亚锚定部分。
在一个实施方案中，R7为羧酸基团；G为共价键，C1-C3烷基或氨基烷基；且M为苯基或杂芳基(例如，噻吩基、三唑基、噻唑基或咪唑基)。在另一个实施方案中，J为共价键或炔基。D可为烷基(例如，正丙基、甲基、异丙基、乙基、环烷基或丁基)、天然或非天然氨基酸的侧链或杂芳基(例如，吡啶基或咪唑基)。
在一个实施方案中，本发明ACE-2化合物不包括化合物BD、2-(1-羧基-乙基氨基)-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸。
ACE-2抑制化合物的实例包括2-{1-羧基-2-[3-(3-硝基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-[2-(3-苄基-3H-咪唑-4-基)-1-羧基-乙基氨基]-己酸；2-[2-(3-苄基-3H-咪唑-4-基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-4-苯基-丁酸；2-[2-(3-苄氧基甲基-3H-咪唑-4-基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(甲基-苯基-氨基)-乙基氨基]-4-甲基戊酸；2-[1-羧基-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[2-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-(1-羧基-2-苯基-乙基氨基)-3-(3H-咪唑-4-基)-丙酸；2-[1-羧基-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸；2-[1-羧基-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-4-苯基-丁酸；2-[1-羧基-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-戊酸；2-[2-(1H-咪唑-4-基)-1-甲氧基羰基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-(1-羧基-3-苯基-丙基氨基)-5-吡啶基-2-基戊-4-炔酸；2-{1-羧基-2-[1-(4-氯-苄基)-1H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-[2-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-戊酸；2-[1-羧基-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-己酸；2-(1-羧基-2-噻吩-2-基-乙基氨基)-4-甲基-戊酸；6-氨基-2-(1-羧基-3-苯基-丙基氨基)-己酸；2-[1-羧基-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-3-甲基-戊酸；2-[(羧基-苯基-甲基)-氨基]-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[1-(2，4-二硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-(1-羧基-2-噻唑-2-基-乙基氨基)-4-甲基-戊酸；2-(1-羧基-2-比啶-2-基-乙基氨基)-4-甲基-戊酸；2-(1-羧基-乙基氨基)-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸；2-(1-羧基-3-甲硫基(methylsulfanyl)-丙基氨基)-4-苯基-丁酸；2-(1-羧基-3-甲基-丁基氨基)-丁二酸；2-(1-羧基-3-甲基-丁基氨基)-己酸；2-(1-羧基-3-甲硫基-丙基氨基)-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-(1-羧基-3-苯基-丙基氨基)-4-甲基-戊酸；2-(1-羧基-2-苯基-乙基氨基)-4-甲基-戊酸；2-(1-羧基-2-苯基-乙基氨基)-戊酸；2-(1-羧基-2-苯基-乙基氨基)-4-苯基-丁酸；2-(1-羧基-3-苯基-丙基氨基)-4，4-二甲基-戊酸；2-(1-羧基-乙基氨基)-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸；2-(1-羧基-2-噻吩-2-基-乙基氨基)-戊酸；2-[1-羧基-2-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-(1-羧基-2-环丙基-乙基氨基)-4-苯基-丁酸；2-[1-羧基-2-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸；2-[2-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-(1-羧基-2-环己基-乙基氨基)-4-苯基-丁酸；2-(1-羧基-3-苯基-丙基氨基)-5-苯基-戊-4-炔酸；2-[2-(1H-咪唑-4-基)-1-甲氧基羰基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-[(羧基-苯基-甲基)-氨基]-4-甲基-戊酸；2-(1-羧基-丙基氨基)-4-甲硫基-丁酸；2-(1-羧基-2-苯基-乙基氨基)-4-甲基-戊酸；2-[2-(1H-咪唑-4-基)-1-甲氧基羰基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-[(羧基-苯基-甲基)-氨基]-4-甲基-戊酸；2-(1-羧基-丙基氨基)-4-甲硫基-丁酸；2-(1-羧基-3-苯基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-戊-4-炔酸；2-{1-羧基-2-[3-(4-三氟甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(3-萘-1-基甲基-3H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(4-氯-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；4-{5-[2-羧基-2-(1-羧基-3-甲基-丁基氨基)-乙基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸；4-{5-[2-羧基-2-(1-羧基-3-甲基-丁基氨基)-乙基]-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸；2-[1-羧基-2-(2-苯基-噻唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[2-(1-苄基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[2-(苄基-苯基-氨基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(3，4-二氯-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(4-氰基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(3-氯-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(3，5-二氯-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(4-甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{2-[3-(4-丁基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-1-羧基-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(3，4-二甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-[2-(2-苄基氨基-噻唑-4-基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(3-甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(3，5-二甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(4-异丙基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(2-甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{2-[3-(4-叔丁基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-1-羧基-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{2-[3-(2-苯磺酰基甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-1-羧基-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(4-硝基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-[2-(3-联苯-2-基甲基-3H-咪唑-4-基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-{2-[3-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-1-羧基-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(2-苯基-噻唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(5-甲基-异噁唑-3-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[2-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(2，3-二甲氧基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(2-甲基-联苯-3-基甲基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(2，3-二氟-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[1-(2，3-二氟-苄基)-1H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(2，3-二氯-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(3-三氟甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(2，5-二氯-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；和2-{1-羧基-2-[3-(2，6-二氯-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；4-甲基-2-[1-甲基氨基甲酰基-2-(3-苯基氨基-3H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-戊酸；2-[2-(4-苄基-呋喃-3-基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(3-苯基-3H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(3-苯乙基-3H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(吡啶-3-基氧基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(4-硝基-苯氧基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(3-苯氧基-3H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(2-硝基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(3-硝基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(2-三氟甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(3-三氟甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(2-甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(3-甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(2-氯-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(3-氯-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(2-羟基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(3-羟基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(2-氟-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-[2-(3-苄基-3H-咪唑-4-基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(3-苯基氨基-3H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-{[2，3-二氧代-1-(3-苯基氨基-3H-咪唑-4-基甲基)-丁基]-甲基-氨基}-4-甲基-戊酸；2-{[2，3-二氧代-1-(4-苯基氨基-呋喃-3-基甲基)-丁基]-甲基-氨基}-4-甲基-戊酸；2-[2，3-二氧代-1-(4-苯基氨基-呋喃-3-基甲基)-丁基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(4-苯基氨基-呋喃-3-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(2-邻-甲苯基-2H-异吲哚-1-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[2-(2-苄基-2H-异吲哚-1-基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(2-苯基-2H-异吲哚-1-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(2-吡啶基-2-基-2H-异吲哚-1-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[2-(3-硝基-苯基)-2H-异吲哚-1-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[2-(4-硝基-苯基)-2H-异吲哚-1-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[2-(4-硝基-苄基)-2H-异引哚-1-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-({羧基-[3-(4-硝基-苯基)-萘-1-基]-甲基}-氨基)-4-甲基-戊酸；2-({羧基-[3-(4-硝基-苄基)-萘-1-基]-甲基}-氨基)-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(3-三氟甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(2，5-二氯-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(2，6-二氯-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(3-环己基甲基-3H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(3-苯乙基-3H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(2-乙基-丁基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(3-碘-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(3-氟-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-{1-羧基-2-[3-(3-氟-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(2-苯基乙炔基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(1-甲基-2-苯基乙炔基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(2-苯基乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-3-(3-苯基-3H-咪唑-4-基)-丙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-(3-苯基-3H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[2-(3-苄基-2，5-二甲基-3H-咪唑-4-基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-4-(3-苯基-3H-咪唑-4-基)-丁基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[2-(2-苄基-噻唑-4-基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸；和2-[2-(5-苄基-2-甲基-噻唑-4-基)-1-羧基-乙基氨基]-4-甲基-戊酸。
ACE-2抑制化合物的优选实施例包括那些具有如下所示结构的化合物 在实施例部分和表2中讨论其它的示例性化合物。
术语“烷基”包括饱和脂肪族基团，包括直链烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、支链烷基(异丙基、叔丁基、异丁基等)、环烷基(脂环)基团(环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。术语烷基还包括其能够另外包括置换烃骨架上一或多个碳的氧、氮、硫或磷原子的烷基。在一些实施方案中，直链或支链烷基在其骨架(例如，对直链C1-C6、对支链C3-C6)上具有6个或更少的碳原子且更优选具有4个或更少的碳原子。同样优选环烷基在它们的环结构上具有3-8个碳原子，且更优选在环结构上具有5或6个碳。术语C1-C6包括含有1至6个碳原子的烷基。
此外，术语烷基包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”两者，后者指的是具有在烃骨架的一或多个碳上置换氢的取代基的烷基部分。这样的取代基可包括例如链烯基、链炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、phosphonato、phosphinato、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫代、芳基硫代、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、sulfonato、氨磺酰、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。例如用以上讨论的取代基可进一步取代环烷基。
术语“芳基”包括以下基团，包括可包含零至四个杂原子的5-和6-元单环芳族基团，例如苯、苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。另外，术语“芳基”包括多环芳基例如三环、二环等。例如萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲二氧基苯基、喹啉、异喹啉、萘啶基、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脱氮杂嘌呤或中氮茚基。这些在环结构中具有杂原子的芳基也可指的是“芳基杂环”、“杂环”、“杂芳基”或“杂芳族”。如以上描述的那样，用以下这样的取代基可在一或多个环位置上取代芳族环，包括例如卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、链烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、链烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯、phosphonato、phosphinato、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫代、芳基硫代、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亚硫酰基、sulfonato、氨磺酰、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。芳基也可与为非芳族的脂环或杂环稠和或桥接以形成多环(例如，1，2，3，4-四氢化萘)。
术语“链烯基”包括在长度和可能的取代度与以上描述的烷基类似的，但包含至少一个双键的不饱和脂肪基类似物。
例如，术语“链烯基”包括直链烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等)、支链烯基、环烯基(脂环)基团(环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基)、烷基或链烯基取代的环烯基和环烷基或环烯基取代的链烯基。术语链烯基另外包括包含置换烃骨架上一或多个碳的氧、氮、硫或磷原子的链烯基。在一些实施方案中，直链或支链烯基在其骨架(例如，对直链C2-C6、对支链C3-C6)上具有6个或更少的碳原子。同样环烯基在它们的环结构上具有3-8个碳原子，且更优选在环结构上具有5或6个碳。术语C2-C6包括含有2至6个碳原子的链烯基。
此外，术语链烯基包括“未取代的链烯基”和“取代的链烯基”两者，后者指的是具有在烃骨架的一或多个碳上置换氢的取代基的链烯基部分。这样的取代基能够包括例如烷基、链炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、phosphonato、phosphinato、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫代、芳基硫代、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亚硫酰基、sulfonato、氨磺酰、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。
术语“炔基”包括在长度和可能的取代度与以上描述的烷基类似的，但包含至少一个叁键的不饱和脂肪基类似物。
例如，术语“炔基”包括直链炔基(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等)、支链炔基、和环烷基或环烯基取代的炔基。术语炔基另外包括包含置换烃骨架上一或多个碳的氧、氮、硫或磷原子的炔基。在一些实施方案中，直链或支链炔基在其骨架(例如，对直链C2-C6、对支链C3-C6)上具有6个或更少的碳原子。术语C2-C6包括含有2至6个碳原子的炔基。
此外，术语炔基包括“未取代的炔基”和“取代的炔基”两者，后者指的是具有在烃骨架的一或多个碳上置换氢的取代基的炔基部分。这样的取代基能够包括例如烷基、链炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、phosphonato、phosphinato、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫代、芳基硫代、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亚硫酰基、sulfonato、氨磺酰、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。
除非碳的数目另外指明，如在此使用的“低级烷基”意指如上定义的但在其骨架结构上具有一至五个碳原子的烷基。“低级链烯基”和“低级炔基”具有例如2-5个碳原子的链长度。
术语“酰基”包括包含酰基(CH3CO-)或羰基的化合物和部分。术语“取代酰基”包括由以下基团取代一或多个氢原子的酰基，包括例如烷基、链炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、phosphonato、phosphinato、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、硫代烷基、硫代芳基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、sulfonato、氨磺酰、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。
术语“酰氨基”包括其中酰基部分结合于氨基的部分。例如，该术语包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基。
术语“芳酰基”包括含有结合于羰基的芳基或杂芳族部分的化合物和部分。芳酰基的实例包括苯基羧基、萘基羧基等。
术语“烷氧基烷基”、“烷基氨基烷基”和“硫代烷氧基烷基”包括如上描述的烷基，其另外包含在烃骨架上置换一或多个碳的氧、氮或硫原子，例如，氧、氮或硫原子。
术语“烷氧基”包括共价结合于氧原子的取代和未取代的烷基、链烯基和炔基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。取代烷氧基的实例包括卤代烷氧基。烷氧基可用以下基团取代，包括例如链烯基、链炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、硫代烷基羰基、烷氧基、磷酸酯、phosphonato、phosphinato、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫代、芳基硫代、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、sulfonato、氨磺酰、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。卤代烷氧基的实例包括(但不局限于)氟代甲氧基、二氟代甲氧基、三氟代甲氧基、氯代甲氧基、二氯代甲氧基、三氯代甲氧基等。
术语“胺”或“氨基”包括其中氮原子共价结合于至少一个碳或杂原子的化合物。术语“烷基氨基”包括其中氮原子结合于至少一个另外的烷基的基团和化合物。术语“二烷基氨基”包括其中氮原子结合于至少两个另外的烷基的基团。术语“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括其中氮分别结合于至少一或两个芳基的基团。术语“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”或“芳基氨基烷基”指的是其结合于至少一个烷基和至少一个芳基的氨基。术语“烷基氨基烷基”指的是与也结合于烷基的氮原子结合的烷基、链烯基或炔基。
术语“酰胺”或“氨基羧基”包括包含结合于羰基或硫代羰基的碳的氮原子的化合物或部分。该术语包括包含结合于结合于羧基的氨基的烷基、链烯基或炔基的“烷基氨基羧基”。它包括包含结合于氨基的芳基或杂芳基部分的芳基氨基羧基，而所述氨基又结合于羰基或硫代羰基的碳上。术语“烷基氨基羧基”、“链烯基氨基羧基”、“炔基氨基羧基”和“芳基氨基羧基”包括其中烷基、链烯基、链炔基和芳基部分分别结合于氮原子的部分，所述氮原子依次结合于羰基的碳上。
术语“羰基”或“羧基”包括包含经双键连接于氧原子的碳的化合物和部分。其包含羰基的部分的实例包括醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酸酐等。
术语“硫代羰基”或“硫代羧基”包括包含经双键连接于硫原子的碳的化合物和部分。
术语“醚”包括包含结合于两个不同的碳原子或杂原子的氧的化合物和部分。例如，该术语包括涉及共价结合于氧原子的烷基、链烯基或炔基的“烷氧基烷基”，所述氧原子与另一个烷基共价结合。
术语“酯”包括包含结合于其结合于羰基碳的氧原子的碳或杂原子的化合物和部分。术语“酯”包括烷氧基羧基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。烷基、链烯基或炔基如上定义。
术语“硫醚”包括包含结合于两个不同的碳或杂原子的硫原子的化合物和部分。硫醚的实例包括(但不局限于)烷基硫代烷基、烷基硫代链烯基和烷基硫代炔基。术语“烷基硫代烷基”包括具有结合于硫原子的烷基、链烯基或炔基的化合物，所述硫原子结合于烷基。相似地，术语“烷基硫代链烯基”和烷基硫代炔基”指的是其中烷基、链烯基或炔基结合于硫原子的化合物或部分，所述硫原子共价结合于炔基。
术语“羟基”或“羟基”包括含有-OH或-O-的基团。
术语“卤素”包括氟、溴、氯、碘等。术语“全卤代”通常指的是其中所有氢被卤素原子置换的部分。
术语“多环基”或“多环基团”指的是其中两或多个碳对两个相邻的环为共同的两或多个环(例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)，例如，该环为“稠和环”。通过非相邻的原子结合的环定义为“桥”环。能够用如上描述的以下这样的取代基取代多环的每一个环，包括例如卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、链烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、链烯基羰基、氨基羰基、硫代烷基羰基、烷氧基、磷酸酯、phosphonato、phosphinato、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫代、芳基硫代、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、sulfonato、氨磺酰、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。
术语“杂原子”包括除碳或氢以外的任何元素的原子。优选杂原子为氮、氧、硫和磷。
值得一提的是一些本发明化合物的结构包含不对称碳原子。除非另外指明，人们应相应理解从这样的不对称现象(例如，所有对映体和非对映体)产生的异构体包括在本发明范围内。通过经典分离技术和通过立体化学控制合成，能够得到以基本上纯的形式存在的这样的异构体。另外，在本申请书中讨论的结构和其它的化合物和部分也包括它们的所有互变异构体。
通过本领域技术人员已知的方法，从市场上可以得到的化合物可合成本发明化合物。流程I描述其中Q为NH的本发明化合物的合成通法。 流程1树脂结合的FMOC保护的氨基酸可从Novabiochem购得。通过用20％在DMF中的哌啶处理30分钟，能够将氨基末端脱除保护。然后用在DMF中的乙酸和多种市场上可以得到的α-酮酯处理胺。然后用氢化剂例如NaBH3CN处理生成的Schiff碱以转化为相应的仲胺。通过用强酸例如三氟乙酸处理，能够从树脂除去酸。如果需要，用相应的醇处理，能够酯化生成的酸。经常规方法分离在此制备的非对映体。
通过本领域熟知的方法，可合成其中Q为CHSH的本发明硫醇化合物。在以下流程2中概述样品的合成。 流程2例如，通过用适宜取代的丙烯酸加热硫羟乙酸以形成硫代酸酯，可合成硫醇。通过用碱处理，能够把硫代酸酯水解为硫醇。如果需要，通过用合适的醇处理酸化合物以形成要求的酯，可以形成酯。通过常规方法例如手性HPLC色谱法，本领域技术人员将能够分离生成的对映体。 流程3使用在流程3中概述的方法，可合成本发明咪唑化合物。在中性至碱性溶液中，胺与α-酮酸的羰基反应，形成Schiff碱，其易于转化为仲胺，形成产物。通过用适宜卤代化合物例如苄基溴处理α-保护的组氨酸，可合成本发明取代的咪唑化合物。然后在流程3所示的合成中，取代组氨酸衍生物可用于替代组氨酸。
使用在流程4中概述的方法，也可合成本发明化合物。在流程4中，通过在-78℃下用在二氯甲烷中的三氟乙酸酐和2，6-二甲基吡啶处理乙基酯，合成苯基ACE-2抑制化合物。向该混合物中，加入亮氨酸甲酯以形成仲胺。然后用碱水溶液处理酯以形成生成的二酸。在实施例部分中给出另外的合成实施例。 流程4本发明也涉及治疗患者中与ACE-2有关的疾病的方法，通过给予患者治疗有效量的ACE-2抑制化合物，以治疗与ACE-2有关的疾病。
术语“与ACE-2有关的疾病”包括那些与ACE-2、ACE-2底物、或其代谢途径产物有关的疾病。与ACE-2有关的疾病也包括其特征在于ACE-2活性、和/或ACE-2底物水平和/或ACE-2代谢产物的异常水平的疾病。与ACE-2有关的疾病可包括例如高血压、与高血压有关的疾病和紊乱，且尤其是动脉高血压。其它的与ACE-2有关的疾病包括充血性心力衰竭(CHF)。
血压指的是血液向血管例如动脉的壁施加的压力，且通常借助复式血压计在桡动脉上测量，并以毫米汞柱表达。以下血压范围通常用作正常对异常血压的标准正常血压相当于小于85mm Hg的舒张性血压；高的正常血压相应介于85至89mm Hg之间的舒张性血压；较轻微的的高血压相应介于90-104mm Hg之间的舒张性血压；中等高血压相应介于105至114mm Hg之间的舒张性血压；而严重高血压相应高于115mm Hg的舒张性血压。基于收缩性血压(当舒张性血压小于90mm Hg时)，也能够测量异常血压。因此，正常血压相应小于140mm Hg的收缩性血压；临界收缩高血压相应介于140至159mm Hg之间的收缩性血压；且分开的收缩高血压相应高于160mm Hg的收缩性血压。这种分类取自CecilEssentials of Medicine，第3版，Andreoli等.W.B.Saunders公司(1993)。如果在至少两次随后的访问中有两或多个血压测量平均值为90mm Hg或更高的舒张压或140mm Hg的收缩压，通常在18岁以上的成人中进行，在此也称作“异常高血压”