专利名称：作为金属螯合剂的脱氮杂去铁硫辛聚醚类似物的前药的制作方法作为金属螯合剂的脱氮杂去铁硫辛聚醚类似物的前药本申请要求2010年7月27日提交的美国临时申请号61/228，690的优先权，其内容通过弓I用納入本文，就好像将其全文列于本文那样。本文公开脱氮杂去铁硫辛聚醚(DADFT-PE)类似物的前药，以及包含它们的药物组合物和它们作为金属螯合剂用于治疗疾病的应用。还提供在人或动物对象中螯合铁和其他金属的方法，以通过金属水平的治疗操作治疗金属过载和相关毒性，在体内分布不良和控制代谢。 金属离子对活体系的适当功能至关重要。可以在超过三分之一的已知酶和其他功能性蛋白质如RNA聚合酶、DNA转录因子、细胞色素P450、血红蛋白、肌红蛋白和辅酶如维生素B12的活性位点中发现离子如Fe3+、Zn2+、Cu2+、Ca2+和Co3+等。这些金属用于帮助氧化和还原反应、稳定或屏蔽电荷分布和使反应底物定向。金属也用作代谢传感器以及其他分子实体，作为氧、活性氮物质(RNS)如N0_和活性氧物质(ROS)如02_的生化调节的一部分。然而，机体吸收和排出金属的能力有限，过量可能导致毒性。举ー个例子，过量鉄，无论是源自诸如重型β地中海贫血等病症所必需的长期输注的红细胞，还是源自膳食铁的吸收增加如遗传学血色素沉着病，都会由铁导致活性氧物质如H2O2的生成而产生毒性。Fe2+存在的情况下，H2O2被还原为羟基自由基(Η0‘)，ー种非常活跃的物质，这ー过程称为Fenton反应。羟基自由基与多种细胞组分快速反应，能启动自由基和自由基介导的损害DNA和细胞膜以及产生致癌物质的链式过程。临床上无有效治疗结果，机体铁逐步増加并储积在肝脏、心脏、胰腺和其他地方。铁的积累可能还会产生(i)可能发展成肝硬化的肝病，( )与铁诱导的胰腺β细胞分泌減少和肝脏胰岛素抵抗增高均相关的糖尿病和(iii)心脏病，仍然是重型β地中海贫血和其他与输血性铁过载相关的贫血症的主要死因。另ー个例子，极少或无内源性功能的离子可能会经某些途径进入机体并造成损害。重金属离子如Hg2+可取代金属蛋白中诸如Zn2+等离子，从而使金属蛋白失活，导致严重的急性或慢性毒性，进而致使患者死亡或患者子女发生新生儿缺陷。更值得注意的是，通过ロ、空气或皮肤接触而接触镧系元素和锕系元素的放射性同位素个体可能罹患重症。这种接触不仅可因核弹或由核废物构成的“脏弹”的爆炸导致，还可因核电厂的毁坏引起。用于活生物体中螯合和排出金属离子的药剂已经公开并在临床中使用。例如，已证明多种配体可结合Fe3+、PU4+、Th4+、Am4+、EU3+和U4+。传统的标准治疗包括使用诸如去铁胺(DF0,N/ - [5-(こ酰基-羟基-氨基)戊基]-N-[5-[3-(5-氨基戊基-羟基-氨甲酰基)丙酰基氨基]戊基]-N-羟基-丁ニ酰胺)(ー种非常有效的金属螯合剂)等药剂。但遗憾的是DFO ロ服不具有生物可利用性，因此必须利用静脉内、腹腔内或皮下的胃肠外给药，并且一旦进入血流中其半衰期非常短。ニ亚こ基三胺五こ酸(DTPA)被批准用于治疗镧系元素和锕系元素中毒，但仍不能ロ服给药，而理想的是在污染后非常快速给药，并且，还表现出大量副作用。因为这些原因，经常需要持续注入这些药剂，尤其是在慢性疾患的情况下，患者顺从性对于产生所需疗效可能是个问题。公开可用技术的整体综述显示，虽然有效螯合剂可被利用了几十年，但ロ服生物利用度注定是接下来的下一代药剂的所需性质。最近，ロ服活性药物已经可用于金属过载的治疗。去铁酮(3-羟基-1，2-ニ甲基吡啶-4(1H)_酮)已在欧洲和ー些其他国家作为ー种ロ服药剂用于β地中海贫血和其他病患的背景下输血性铁过载的治疗，但是该药因安全性原因在美国和加拿大未被批准使用(除非用于同情使用)，报道的副作用包括危及生命的粒细胞缺乏(agranulocytosis),因此将去铁酮降为ニ线治疗。目前，地拉罗司(Deferasirox)(恩瑞格饵(Exjade)，[4_[ (3Z，5E)-3，5-双(6-氧代-I-环己-2，4-ニ烯亚基)-1，2，4-三唑烷-I-基]苯甲酸，诺华制药公司(Novartis))是美国批准用于螯合治疗的唯一的ロ服药剂。即便如此，导致肾衰竭、肝衰竭和全血细胞減少症的肾毒性作为地拉罗司ロ服悬浊片剂的副作用已被食品和药品管理局报道。而且，在螯合离子的功效方面这两种药物中没有一种可以与DFO相提并论。显然，本技术领域仍需毒性减小的长效ロ服活性金属螯合剂，用于治疗输血或过量肠吸收继发的铁过载和其他可能需要控制金属水平获得临床益处的金属疾病。已显不去铁硫羊的类似物，或[(S)-4, 5_ 二氧_2_ (3_轻基_2_卩密唳基)4甲基-4噻唑]羧酸(DFT)与Fe3+和Th4+形成2 I六配位复合物。这些配体，当经皮下(SC)或ロ月艮(PO)施用至啮齿类动物、狗和灵长类时，显示出可非常有效地清除离子，当经皮下，ロ服或腹膜内施用至啮齿类动物时，可使铀排出，尤其在肾脏中具有显著作用。虽然DFT本身的开发因肾毒性而中断，但这些配体(S)-2-(2，4-ニ羟基苯基)4，5-ニ氢-4-甲基-4-噻唑羧酸或(S)_4’ -(HO)-DADFT中的一种已被证明是一种有效的螯合剂，还另外具有可ロ服使用的优点。一篇新近文章报道了在3’、4’和5’位上被聚醚基团取代的DADFT类似物的设计和检验(Bergeron RJ 等，J Med Chem. 2007 年 7 月 12 日；50(14) :3302-13)。在啮齿动物中和在血清白蛋白结合研究中聚醚类似物与其相应的母体配体相比具有一致较高的铁清除效率(ICE)，3，-DADFT-PE类似物(S)_4，5_ ニ氢_2_[2-羟基-3-(3，6，9-三氧杂癸基氧基)苯基]-4-甲基-4-噻唑羧酸在啮齿类和非人灵长类中表现出最有潜力的ICE。虽然DADFT聚醚作为ー类化合物在改良的金属螯合剂的探索中表现出可观前景，但鉴定、开发和选择出人类适用的化合物仍需要进行大量工作。在其类似物的设计上仍有明显的改善空间，以使其具有生物利用度和其他药动学參数、溶解度、ICE、靶组织滲透、有利代谢和毒性等其它特质的最佳平衡，从而实现为患者和临床医师等提供易于使用的安全有效的化合物的目的。此外，通常许多因素仍旧影响化合物作为药剂的适格性。例如，为了理想地适合递送给患者，该化合物应通过所选给药途径让患者机体易于摄取、应该可溶并且可被靶区域或靶器官生物利用、并应在合适时间内从机体清除。前药设计是这些领域改进的机会。本文公开了这些聚醚类似物和其衍生物的新型前药。还公开了含有这些化合物的药物制剂，以及治疗由人或动物体内急性或慢性金属过量导致的毒性相关的疾病和病症的方法。在某些实施方式中，化合物具有结构式1 :本文公开脱氮杂去铁硫辛聚醚(DADFT-PE)类似物的新化合物，以及包含它们的药物组合物和它们作为金属螯合剂用于治疗疾病的应用。还提供在人和动物对象中螯合铁和其他金属的方法，以治疗金属过载和毒性。