二苯硫醚衍生物和含有其作为活性成分的药物制作方法_三好启太专利（硫醚,二苯,衍生物）-早鸽网

二苯硫醚衍生物和含有其作为活性成分的药物制作方法

专利名称

二苯硫醚衍生物和含有其作为活性成分的药物制作方法
发明者

三好启太, 多留桃子, 河野靖志, 藤井清
公开日

2012年5月23日
申请日期

2010年7月8日
优先权日

2009年7月9日
申请人

杏林制药株式会社
文档编号

A61P31/04GK102471355SQ201080030630
关键字

硫醚二苯衍生物活性含有作为
权利要求

1.通式(1)所示的二苯硫醚衍生物或其药学上可接受的盐或水合物，2.权利要求1所述的二苯硫醚衍生物或其药学上可接受的盐或水合物，其中，所述通式(1)所示的化合物为通式(Ia)所示，3.权利要求1所述的二苯硫醚衍生物或其药学上可接受的盐或水合物，其中，所述通式(1)所示的化合物为通式(Ib)所示，4.权利要求1所述的二苯硫醚衍生物或其药学上可接受的盐或水合物，其中，所述通式(1)所示的化合物为通式(Ic)所示， [式4]5.权利要求4所述的二苯硫醚衍生物或其药学上可接受的盐或水合物，其中，R1表示三氟甲基，具有1-6个碳原子的烷基，具有3-6个碳原子的环烷基，具有6-10个碳原子的芳基，或苄氧基6.权利要求1所述的二苯硫醚衍生物或其药学上可接受的盐或水合物，其中，所述通式⑴所示的化合物是(S) -2-氨基-4- [2-氯-4- (2-羟基-5-三氟甲基苯基硫基)苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯，(R)-2-烯丙基-2-氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-三氟甲基苯基硫基)苯基]丁基磷酸单酯，(S)-2-氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-三氟甲基苯基硫基)苯基]-2-甲基丁基磷酸单酯，(S) -2-氨基-4- [2-氯-4- (2-羟基-5-异丙基苯基硫基)苯基]-2-甲基丁基磷酸单酯，(S) -2-氨基-4- [2-氯-4- (5-环丙基-2-羟基苯基硫基)苯基]-2-甲基丁基磷酸单酯，(S) -2-氨基-4- [4- (5-苄氧基-2-羟基苯基硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁基磷酸单酯，(S) -2-氨基-4- [2-氯-4- (2-羟基-5-丙基苯基硫基)苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯， (S) -2-氨基-4- [2-氯-4- (2-羟基-5-异丙基苯基硫基)苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯，(S) -2-氨基-4- [2-氯-4- (5-环丙基-2-羟基苯基硫基)苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯，(S) -2-氨基-4-[4- (5-叔丁基-2-羟基苯基硫基)-2-氯苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯，(S) -2-氨基-4- [2-氯-4- (2-羟基-5-联苯基硫基)苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯，或 (S) -2-氨基-4- [4- (5-苄氧基-2-羟基苯基硫基)-2-氯苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯7.权利要求1所述的二苯硫醚衍生物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中，所述通式⑴所示的化合物为(-)-2-氨基-4- [2-氯-4- (2-羟基-5-三氟甲基苯基硫基)苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯，(-)-2-烯丙基-2-氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-三氟甲基苯基硫基)苯基]丁基磷酸单酯，(-)-2-氨基-4- [2-氯-4- (2-羟基-5-三氟甲基苯基硫基)苯基]-2-甲基丁基磷酸单酯，(-)-2-氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-异丙基苯基硫基)苯基]-2-甲基丁基磷酸单酯，(-)-2-氨基-4- [2-氯-4- (5-环丙基-2-羟基苯基硫基)苯基]-2-甲基丁基磷酸单酯，(-)-2-氨基-4- [4- (5-苄氧基-2-羟基苯基硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁基磷酸单酯，(-)-2-氨基-4- [2-氯-4- (2-羟基-5-丙基苯基硫基)苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯， (-)-2-氨基-4- [2-氯-4- (2-羟基-5-异丙基苯基硫基)苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯，(-)-2-氨基-4- [2-氯-4- (5-环丙基-2-羟基苯基硫基)苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯，(-)-2-氨基-4- [4- (5-叔丁基-2-羟基苯基硫基)-2-氯苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯，(-)-2-氨基-4- [2-氯-4- (2-羟基-5-联苯基硫基)苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯，或 (-)-2-氨基-4- [4- (5-苄氧基-2-羟基苯基硫基)-2-氯苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯8.以鞘氨醇-1-磷酸酯3(S1P3)受体拮抗作用为基础的药物，该药物包括作为活性成分的权利要求1-7中任一项所述的二苯硫醚衍生物或其药学上可接受的盐或水合物9.权利要求8所述的药物，其中，所述药物是下列疾病的治疗或预防药物呼吸道收缩，支气管哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，肺气肿，气管狭窄，弥漫性泛细支气管炎，感染、结缔组织疾病或移植引起的支气管炎，弥漫性肺淋巴管平滑肌瘤病，成人型呼吸窘迫综合征 (ARDS)，间质性肺炎，肺癌，过敏性肺炎，特发性间质性肺炎，肺纤维化，败血症，或由流感病毒或RS病毒感染引起的细胞因子风暴10.权利要求8所述的药物，其中，所述药物是下列疾病的治疗药物动脉硬化，血管内膜肥厚，实性肿瘤，糖尿病性视网膜病，类风湿性关节炎，心脏停搏，缺血性再灌注损伤，蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛，由冠状血管痉挛引起的心绞痛或心肌梗塞，肾小球肾炎，血栓形成，由肺水肿引起的肺病，心律失常，眼病，眼高血压，青光眼，青光眼性视网膜病，视神经病，或黄斑变性11.权利要求8所述的药物，其中，所述药物是败血症的治疗或预防药物12.药物组合物，其包括权利要求1-7中任一项所述的二苯硫醚衍生物或其药学上可接受的盐或水合物，以及药学上可接受的载体
技术领域

本发明涉及作为药物有效的新型二苯硫醚衍生物，或其药学上可接受的盐或水合物，以及含有其作为活性成分的鞘氨醇-1-磷酸酯3 (S1P3)受体拮抗剂和药物
背景技术

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权力要求
说明书
法律状态

专利名称：二苯硫醚衍生物和含有其作为活性成分的药物的制作方法鞘氨醇-1-磷酸酯(SlP)被认为只是鞘氨醇代谢中的中间代谢产物。然而，已经报道说SlP具有细胞生长促进作用和细胞运动功能的控制作用，并且现在已清楚的是，SlP 是显示出各种生理作用，如凋亡作用、细胞形态调节作用和血管收缩的新的脂质介质(非专利文献1和2)。该SlP兼有两个作用，用作细胞内第二信使和用作细胞间介质。对于SlP作为细胞间介质的作用的研究尤其活跃。已经报道，信息是经由在细胞膜表面上存在的多个的G 蛋白偶联受体来进行传输的(Endothelial Differentiation Gene,EDG)(非专利文献1和 3)。目前，已知SlP受体的五种亚型，包括Edg-I，Edg-3，Edg-5，Edg-6和Edg_8，它们分别被称作 SlP1、S1P3、SlP2, SlP4 和 S1P5。由对这些SlP受体的各种研究，已报道了对该受体显示激动或拮抗作用的所谓 SlP受体调节剂对各种疾病有效。专利文献2和非专利文献4到7报道了 S1P3拮抗剂可有效作为下列疾病的治疗或预防药物呼吸道收缩，支气管哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)Ji 气肿，气管狭窄，弥漫性泛细支气管炎，感染、结缔组织疾病或移植引起的支气管炎，弥漫性肺淋巴管平滑肌瘤病(diffuse pulmonary hamartoangiomyomatosis)，成人型呼吸窘迫综合征(ARDQ，间质性肺炎，肺癌，过敏性肺炎，特发性间质性肺炎，肺纤维化，败血症或由流感病毒或RS病毒感染引起的细胞因子风暴(cytokine storm)。此外，专利文献3-6表明S1P3拮抗剂也对下述疾病有效动脉硬化，血管内膜肥厚，实性肿瘤，糖尿病性视网膜病，类风湿性关节炎，心脏停搏，缺血性再灌注损伤，蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛，由冠状血管痉挛引起的心绞痛或心肌梗塞，肾小球肾炎，血栓形成，由肺水肿引起的肺病如ARDS，心律失常，眼病，眼高血压，青光眼，青光眼性视网膜病，视神经病，黄斑变性等。此外，虽然目前可有效作为败血症治疗药物的药物中存在重组体形式的人活化蛋白质C(rhAPC)，但是rhAPC也会引起作为副作用的出血。因此仍然需求不显示此类副作用的新型败血症治疗或预防药物。非专利文献5和7基于采用S1P3敲除小鼠的分析结果，报道了 S1P3受体参与败血症引起的多器官损害，因此暗示S1P3拮抗剂作为败血症治疗或预防药物有效。另外，还报道了 SlPl拮抗剂会提高血管壁渗透性，并且引起肺水肿(非专利文献8)。因此，为了使新型败血症治疗或预防药物具有高水平的安全性，该治疗或预防药物应该具有弱的SlPl拮抗作用，优选显示SlPl激动作用，并且更优选对SlPl受体不显示作用。已知的SlP受体调节剂包括，例如，专利文献1中记载的下述通式(A)所示的化合物，提供的是具有优异的S1P3拮抗活性且作为药物有用的二苯硫醚衍生物。已经进行了深入研究以制备具有S1P3拮抗活性的化合物。作为深入研究的结果，已经发现通式(1)所示的二苯硫醚衍生物具有优异的S1P3拮抗活性。通式(1)中，R1为氢原子等；R2为具有1-6个碳原子的任选取代的烷基等；X为可以被一个或两个氟原子取代的亚甲基等；Y为氢原子等；并且Z为卤素原子。[式1]

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