专利名称：氨基酸修饰的1-甲基-β-咔啉-3-羧酸及其合成方法和应用的制作方法血管栓塞性疾病是危害人们生命健康的重要疾病。血栓形成是血管栓塞性疾病发病的最重要的病因。寻找抗血栓药物是新药研究的热点之一。1，2，3，4_四氢-β-咔啉-3-S-羧酸是广泛存在于中草药之中的一类重要吲哚生物碱，具有抗血小板聚集活性。 有文献报道，在1，2，3，4_四氢-β -咔啉-3-羧酸的1位和/或3位引入氨基酸可以改善1，2，3，4_四氢-β-咔啉-3-羧酸的生物利用度。还有文献报道，氨基酸修饰的1，2， 3，4_四氢- β -咔啉-3-羧酸的抗血栓活性与它们的伸展构象有关(参见=Jiawang Liu, Xueyun Jiang, Ming Zhao, Xiaoyi Zhang, Meiqing Zheng, Li Peng and Shiqi Peng, A class of 3S-2-aminoacyltetrahydro-β -carboline-3-carboxylic acids :Their facile synthesis, inhibition for platelet activation and high in vivo anti-thrombotic potency)。此外，在1_甲基-四氢-β -咔啉_3_羧酸的3位引入胼为臂链接氨基酸有利于形成伸展构象。因此，将1-甲基-四氢-β -咔啉-3-羧酸氧化为1-甲基-β -咔啉-3-羧酸并在3位引入胼为臂链接氨基酸会更加有利于形成伸展构象，可以提高生物活性。
本发明依据血栓形成是血管栓塞性疾病发病的最重要的病因、依据1，2，3，4_四氢-β -咔啉-3-S-羧酸是抗血小板聚集活性的天然物质、依据在1，2，3，4-四氢- β-咔啉-3-羧酸的1位和/或3位引入氨基酸可以改善1，2，3，4_四氢- β -咔啉-3-羧酸的生物利用度、依据氨基酸修饰的1，2，3，4_四氢咔啉-3-羧酸的抗血栓活性与它们的伸展构象有关、依据在1，2，3，4_四氢-β-咔啉-3-S-羧酸的3位引入胼为臂链接氨基酸有利于形成伸展构象的设想，依据在1，2，3，4-β-咔啉-3-S-羧酸的3位引入胼为臂链接氨基酸更加有利于形成伸展构象的设想，本发明建立了制备N-(l-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-N’-氨基酸酰基胼的通用方法、制备了一系列N-(l-甲基-β -咔啉-3-甲酰基)_Ν’ -氨基酸酰基胼化合物、采用体外抗血小板聚集活性实验和体内抗血栓活性实验 (颈总动脉-静脉体外循环旁路丝线模型)评价了它们作为抗血栓剂的应用。本发明目的之一是提供具有抗血栓活性的N-(l-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-N’ -氨基酸酰基胼，其结构式为通式6a_p所示本发明涉及氨基酸修饰的1-甲基-β-咔啉-3-羧酸及其合成方法和应用。本发明化合物如通式6a-p所示，其中，AA选自甘氨酸残基、丙氨酸残基、异亮氨酸残基、亮氨酸残基、缬氨酸残基、蛋氨酸残基、脯氨酸残基、酪氨酸残基、苏氨酸残基、丝氨酸残基、色氨酸残基、天冬氨酸残基、谷氨酸残基、组氨酸残基、赖氨酸残基和谷氨酰胺残基。本发明采用体外抗血小板聚集实验以及体内抗血栓活性实验(颈总动脉-静脉体外循环旁路丝线模型)评价了本发明化合物的抗血小板聚集活性和抗血栓活性。试验结果表明，本发明化合物具有优异的抗血栓活性，可制备成抗血栓剂。通式6a-p