γ咔啉化合物、制备方法和用途制作方法_刘力锋专利（咔啉,化合物,用途）-早鸽网

γ咔啉化合物、制备方法和用途制作方法

专利名称

γ咔啉化合物、制备方法和用途制作方法
发明者

刘力锋, 刘华, 刘建文, 安娜, 应俊, 梁雷, 皮红军, 邓卫平, 金惠
公开日

2011年8月17日
申请日期

2011年1月21日
优先权日

2010年12月14日
申请人

华东理工大学
文档编号

A61P29/00GK102153549SQ201110030648
关键字

咔啉化合物用途
权利要求

1.一种具有以下结构式的Y咔啉化合物及药学上可以接受的盐及包含该化合物的药物组合物2.一种合成如权利要求IY咔啉化合物的化合物中间体，其结构式如下述3.—种药物组合物，其中含有如权利1要求的化合物和药学上可以接受的载体4.一种如权利要求1所述的化合物用于制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂或者抗肿瘤、白血病的药物5.如权利要求1或2所述的化合物的制备方法，其特征是通过如下步骤实现1)对溴苯胼盐酸盐和4-哌啶酮盐酸盐在乙醇的饱和氯化氢溶液中在80 100°C条件下发生Fischer反应3 5小时得到8位溴取代的四氢Y咔啉1_1 ；所述的对溴苯胼盐酸盐和4-哌啶酮盐酸盐的摩尔比为1 0.8 1.2;2)在水或有机溶剂中，碱存在下，在20 90°C下对化合物I-I的N原子进行保护反应 0. 5 4小时得到化合物1-2 ；保护基试剂首选为Boc酸酐；化合物1-1、碱和Boc酸酐的摩尔比为1 1 2. 2 0.9 1.2 ；所述的Boc表示叔丁氧羰基；3)在有机溶剂、缚酸剂和钯催化剂存在下，化合物1-2与CH2CHCOOR4在90 120°C 发生Heck偶联反应8 10小时，获得化合物1-3 ；钯催化剂为四三苯基膦钯、醋酸钯和三苯基膦的混合物、或氯化钯和三苯基膦的混合物，所述的化合物1-2、CH2CHC00R4、缚酸剂和醋酸钯、三苯基膦的摩尔比为1 2 10 1 3 0.05 0.15 0. 15 0. 45 ;1_2、 CH2CHCOOR4、缚酸剂和四三苯基膦钯的摩尔比为1 2 10 1 3 0. 05 0. 15 ;R3的定义如同权利2所示；4)在碱和相转移催化剂存在下，化合物1-3和过量的XL1X在40 60°C反应12 36h 得化合物1-4，碱为氢氧化钠，氢氧化钾的水溶液，浓度为2 12M ；所述的化合物IUL1X, 碱和相转移催化剂的摩尔比为1 2 10 2 10 0. 1 1 ；所述的相转移催化剂为季铵盐和季磷盐；5)在20 60°C，化合物1-4溶解在有机溶剂中，在酸性试剂存在下脱除Boc保护基反应0. 5 4小时得到化合物1-5，酸性试剂包括三氟乙酸，盐酸，氯化亚砜或对甲苯磺酸；化合物1-4和酸性试剂的摩尔比为1 2 10;6)在0 40°C，有机溶剂和碱存在下，化合物1-5与R1X反应2 24h得化合物1_6； X为卤素，RSL1的定义如同权利要求1所述；IU1L1X的摩尔比1 1 2;或者化合物1-5与R1CHO在有机溶剂中和还原剂发生还原胺化反应6 36小时得化合物1-6 ；化合物1-5、R1CHO和还原剂的摩尔比为1 1 1.5 1 3 ；所述的还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼氢化钠；7)在40 100°C，在碱和有机溶剂存在下，化合物1-6与R2R3NH反应4 24h得到酯类中间体1-7 ；R2, R3的定义如同权利要求1所述；所述的化合物1-6、R2R3NH和碱的摩尔比为1 1 5 1 4 ；8)在20°C 100°C，酯类中间体1-7在碱性条件下发生水解反应2 8h得到相应的酸 1-8;所述的酯类中间体1-7和碱的摩尔比为1 1 5;9)在0°C惰性气体保护下，在有机溶剂和缚酸剂存在下，1-8与氯甲酸乙酯反应0.2 0. 5h得到混酐；再加入四氢吡喃保护的羟胺室温反应2 6h得到化合物1-9 ；1-8、缚酸剂、氯甲酸乙酯、四氢吡喃摩尔比为1 1 3 1 3 1 5;或者在温度20 40°C的有机溶剂中，化合物1-8与四氢吡喃保护的羟胺在缩合剂的存在下反应12 36h缩合得到化合物1-9，所述的缩合剂为N，N’ - 二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-羟基苯并三氮唑；1-8、四氢吡喃保护的羟胺、缩合剂的摩尔比为1 1 4 1 4;10)在0 60°C，有机溶剂和酸存在下，化合物1-9反应0.5 2小时脱除四氢吡喃保护基得到目标化合物1-10 ；酸性试剂为盐酸、醋酸、硼酸或三氟化硼乙醚；1-9、酸的摩尔比 1 1 10 ；化合物1-1、1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-8和1-9的结构式分别如下6.如权利要求5所述的方法，其特征是步骤2)、3)、6)、7)、8)、9)和10)步骤中所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、甲苯和N-甲基吡咯烷酮7.如权利要求5所述的方法，其特征是步骤2)、3)、6)、7)和8)中所述的碱或缚酸剂为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠或碳酸钠8.如权利要求5所述的方法，其特征是步骤3)、9)是在惰性气体保护下进行9 如权利要求5所述的方法，其特征是步骤4)中所述的季铵盐为四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵或苄基三乙基氯化铵
技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种Y咔啉化合物、制备方法和用途，用于制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可以用于制备非细胞毒类抗肿瘤的药物
背景技术

专利详情
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权力要求
说明书
法律状态

专利名称：γ咔啉化合物、制备方法和用途的制作方法在真核生物体内，DNA与组蛋白包裹在一起形成染色质，进一步浓缩形成染色体。组蛋白末端特定赖氨酸残基的可逆乙酰化在调控基因表达中具有重要作用。这种可逆调节是由两种作用功能相反的酶组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)所控制的。乙酰化特定赖氨酸残基的ε氨基酸后，去除了其正电荷，因此减少了带负电的DNA 和组蛋白之间的亲合力。这加速了各种转录因子与DNA的靠近，激活肿瘤抑制基因。因此，多数情况下组蛋白乙酰化加强转运而组蛋白去乙酰化抑制转运。根据与酵母的同源性关系，可将人源组蛋白去乙酰化酶可以分为四类1和II类为Zn2+依赖型，III类为NAD依赖型，而第IV类(只包括HDAC11)既具有HDAC I也具有 HDAC II的性质。抑制组蛋白去乙酰化酶的活性，使乙酰化的组蛋白水平升高，可以诱发一系列特定细胞的反应，例如细胞凋亡、分化和增值抑制等，表明组蛋白去乙酰化酶是潜在的癌症治疗靶标。组蛋白去乙酰化酶抑制剂已经被用来研究它们的治疗肿瘤效果。现如今，包括短链脂肪酸，环四肽和羟肟酸在内的各系列抑制剂已经进入临床前或临床研究。SAHA和 FK228 (Drugs of Today，2009，45，787)先后在2006年和2009年获得美国FDA批准治疗表皮 T淋巴细胞肿瘤，证实抑制组蛋白去乙酰化酶是治疗癌症的有效策略。除了癌症治疗以外，组蛋白去乙酰化酶抑制剂还可用于治疗炎症，神经退行性疾病(Current Pharmaceutical Design，2009，15，3940)，心血管疾病(Pharmacol. Res. 2010，62，3)等。HDLP (Nature, 1999，401，188)和HDAC 8晶体结构揭示，Zn2+位于又窄又深的活性口袋底部，与羟肟酸的羰基和羟基发生螯合作用。已经发现的组蛋白去乙酰化酶抑制剂药效团特征包含以下部分金属螯合区，链接区和表面识别区。该晶体结构的发现和药效团特征的阐明为设计新的HDAC抑制剂及研究抑制剂的作用机制提供了基础。尽管目前已经有较多的HDAC抑制剂被合成并申请了专利(Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2009，19，1727)，但从目前临床的结果来看，其抗肿瘤疗效还有待提高，药效更好，副作用更小，药代动力学特性更好的化合物仍有待发现，临床上也需要更多可供选择的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，本发明由此而来。许多药物结构中含有咔啉母环(CN101175754A, Biorg. Med. Chem. 2008,16, 4908)，但咔啉类化合物用于组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究报道相对较少。2010年 Butler, K. V等报道了将咔啉环用于表面识别区的结构基团进行组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计(J. Am. Chem. Soc. 2010，132，10842)，这类抑制剂对HDAC 6酶的半数抑制活性达到 15nM，对HDAC 6的选择性与HDAC 1相比可以达到1000倍。在本专利中我们将咔啉环作为链接区进行组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计合成，设计了一系列结构新颖的化合物，并测试了其对肿瘤细胞的体外抑制活性和对组蛋白去乙酰化酶的酶抑制活性。
本发明的目的是提供一种Y咔啉化合物，进一步说是一种Y咔啉骨架的组蛋白去乙酰化酶抑制剂。本发明的目的还提供一种合成上述化合物的中间体。本发明的目的还提供一种上述的Y咔啉化合物的制备方法。本发明的另外一个目的是提供一种上述Y咔啉化合物的用途，用于制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂，由于具有较高的肿瘤抑制率，可望制备成为非细胞毒类抗肿瘤的药物。本发明的Y咔啉化合物具有如下的结构式本发明涉及一种γ咔啉化合物、制备方法和用途，具体地说是一类以γ咔啉为骨架的组蛋白去乙酰化酶抑制剂、制备方法和用途。本发明的抑制剂是具有如下结构式的化合物不仅合成方法简便、条件温和，而且该化合物具有较高的肿瘤抑制率有望制备成为非细胞毒类抗肿瘤的药物。

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