专利名称：用于抑制血管生成的咔啉衍生物及其应用的制作方法用于抑制血管生成的咔啉衍生物及其应用本申请是于2005年3月15日递交的题目为“用于抑制血管生成的咔啉衍生物”的第200580014943. 9号中国专利申请的分案申请。相关申请的相互参考本发明要求于2004年3月15日提交的第60/552，725号美国临时专利申请的优先权，该申请引入本文作为参考。 发明领域本发明涉及用于抑制血管发生的方法和化合物。更具体而言，本发明涉及用于抑制血管发生的化合物及其应用。异常血管发生在许多疾病的发病机理中起到关键作用，所述疾病包括恶性的、缺血性的、炎性和免疫性病症(Carmeliet, Nat. Med.，P (6) :653_60 (2003)，Ferrara, Semin. Oncol, 29 (6Suppl 16) 10-4 (2002)) 0这些疾病中最著名的是癌症、渗出性黄斑变性和糖尿病性视网膜病(DR)，其中最后两种在美国是失明的主要原因(Witmer等人，Prog. Retin Eye Res. ,22(1) 1-29 (2003)，Clark 等人，Nat. Rev. Drug Discovery, 2 448-459 (2003)) 在过去的十年期间，我们对血管发生的分子基础的理解已经相当成熟。刺激血管发生的许多细胞因子和生长因子，诸如VEGF、FGF-2、PDGF, IGF-U TGF、TNF-α、G-CSF已经被确认 (Ferrara 等人，Nat. Med.，5 (12) 1359-64 (1999)，Kerbel 等人，Nat. Rev. Cancer，2 (10) 727-39(2002)，Rofstad 等人，CancerRes. ,60(17) :4932_8 (2000))。在这些生长因子中， 血管内皮生长因子(VEGF)在血管发生中起到重要作用(Ferrara，Semin. Oncol，29 (6Suppl 16) 10-4(2002))。VEGF,也称为VEGF-A，最初被识别是因为它诱发血管渗透性和促进血管内皮细胞增殖的能力(Leung 等人，Science，246 1306-1309 (1989)，Plouet 等人，EMBO J,5 3801-3806 (1989)，Connolly 等人，J. Biol. Chem.，2 (54 20017-20024 (1989))。VEGF 是由单独的基因编码，所述基因通过选择剪切引起四种同工型(Tischer等人，J. Biol. Chem.，2 < 55 :11947-11954(1991))。所有四种同工型共有相同显著长的和GC富集的5，_UTR，以及包括多个RNA稳定性决定子的3，-UTR。受体VEGFR-2(还称为KDR或Flk-I)和VEGFR-I (以前称为 Fltl)识别二聚形式的 VEGF (Ortega 等人，Front. Biosci.，4 :D141_52 (1999)，Sato 等人，Annals of New York Academy ofScience，902 :201_207，(2000))。高度特异性的 VEGFR-2受体在内皮细胞上被表达。结合VEGFR-2受体的VEGF激活受体的酪氨酸激酶活性，导致内皮细胞增殖、分化和原始血管形成(primitive vessel formation) (Shalaby等人，Nature, 376 =62-66, (1995))。VEGFR-I通过充当诱饵或通过VEGFR-2抑制信号传导通路来抑制内细胞生长(Fong等人，Nature，376 :66_70 (1995))。三十多年前，有人建议抑制肿瘤血管生长可以是一种治疗癌症的有效方法 (Fo lkman, N. Engl. J. Med.，255 (21) 1182-6 (1971))。VEGF 和它的受体已经被证明在肿瘤血管生长中具有重要作用，尤其是肿瘤生长的早期阶段(Hanahan等人.，Cell,#6 =353-364, (1996))。确实，增加的VEGF表达水平已经与主要肿瘤组织中的微血管密度相关联(Gasparini 等人，J. Natl. CancerInst. ,89 139-147 (1997))。此外，增加的VEGF转录水平在实际上所有的常见实体肿瘤中被发现Perrara等人，Endocr. Rev.， 18:4-25，(1997))。通常，携带肿瘤的患者与那些没有肿瘤的个体相比具有更高水平的 VEGF，而且血清/血浆中的高VEGF水平与差的预后相关联(Dirix等人，Br. J. Cancer, 76 =238-243 (1997))。与VEGF在肿瘤血管发生中的作用相一致，VEGF无效(NULL)的胚胎干细胞表明在裸鼠中形成肿瘤的能力显著降低(Carmeliet等人.，Nature, 550 435-439(1996))。使用在植入裸鼠中的人异种移植物中的抗VEGF的特异性抗体，由此证明在肿瘤发生中涉及VEGF的直接证据(Kim等人，Nature, 562 :841-844 (1993)，Hichlin 等人，Drug DiscoveryToday, 6 =517-528 (2001)) 在这些研究中，肿瘤生长的抑制与抗体处理的肿瘤中的血管形成减少正向相关。随后的使用可溶性受体的实验证实了 VEGF活性在肿瘤生长中的重要性(Lin等人，Cell Growth Differ. ,9(1) :49-58 (1998))，并证明了由特异性抗体处理的VEGF的失活直接导致肿瘤相关的新血管形成的近似完全的抑制 (Borgstrom 等人，Prostate, 55 1-10 (1998)，Yuan 等人.Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95 14765-14770(1996))。在渗出性黄斑变性和糖尿病性视网膜病中，临床前的实验和临床试验已经证明 VEGF的过量产生对于异常的视网膜的或脉络膜的新血管形成是关键的(综述见=Witmer 等人，Prog. Retin Eye Res. ,22(1) :1-29 (2003)) 证据已经证明在罹患诸如糖尿病性视网膜病和湿型黄斑变性的疾病的患者中眼内VEGF水平与活性视网膜/脉络膜的新血管形成(CNV)强烈相关(Funatsu 等人.，Am. J. Ophthalmol，755 (4) :537-43(2002), Lip 等人，Ophthalmology, 108 (4) :705_