专利名称：一种格尔德霉素衍生物及其制备和药物应用的制作方法热休克蛋白90(Heat Shock Protein 90，简称Hsp90)作为细胞质内最活跃的分 子伴侣，是多基因编码的一种蛋白质家族，含量占到蛋白质含量1_2%，在胁迫条件下可能 达到4-6%。热休克蛋白90的大小大约在90千道尔顿(KiloDaltons)，在细胞质内主要是 以而具体形式存在，主要由三部分组成包含有ATP结合位点的N-末端区域(大小在对 28千道尔顿)、中间区域(大小38 44千道尔顿)和二聚化的C-末端区域(10 15千 道尔顿)。它参与细胞中众多信号蛋白的构象成熟和功能稳定的调控，而这些信号蛋白的 过度表达或突变能促进肿瘤细胞的增殖及存活.抑制热休克蛋白90的功能可促进其底物 蛋白通过泛素-蛋白酶体通路降解，从而发挥其抗肿瘤的功效。研究表明，热休克蛋白90 抑制剂有明确的抗肿瘤活性，并与肿瘤细胞有更高的亲和力，可选择性地杀伤肿瘤细胞，因 而热休克蛋白90已成为肿瘤治疗的一个新靶点，特别是在实体肿瘤应用方面。这方面研 究文献包括陈奕、丁健等的《热休克蛋白90——癌症治疗的新靶点》，Chinese Journal of Cancer, 2004, 23 (8) :968-974 ；吴丽贤、许建华等的《以热休克蛋白90为靶点的抗肿瘤药研 究进展》，海峡药学，2005，17 (06) :1-5等等。有很多研究文献显示，格尔德霉素以及格尔德霉素的衍生物热休克蛋白90可以 竞争性结合ATP的作用位点，从而成为热休克蛋白90的抑制剂，例如廖志勇、甄永苏等《热 休克蛋白90抑制剂-Geldanamycin的抗肿瘤研究进展》，药学学报，2001，36 (9) :716-720 ； 何采梅、李海燕、魏大巧、葛若梅等《HSP90抑制剂的研究进展》，生物技术通讯，2010，(7) 64-67等等。改造格尔德霉素已经成为很热门的热休克蛋白90抑制剂研究方向之一，主 要是增加水溶性或者生物利用度方向，而在提高活性和减少毒性方向缺少深入研究。例如 格尔德霉素的衍生物17-AAG (17-去甲氧基-17-烯丙基氨基格尔德霉素，也叫Telatinib) 在美国已经进入二期临床，主要是通过提高水溶性来达到提高生物利用度。现有的临床阶 段的格尔德霉素的衍生物在抑制热休克蛋白90的活性偏低(例如对应中国专利申请号的 200810001170. 6 ；200710166342. 0 ；02803465. 1等专利)，从而造成用药剂量比较大，潜在 体内毒性比较大。本发明也属于格尔德霉素的衍生物范围，实验显示本发明的化合物的活性比现有 的临床阶段的格尔德霉素的衍生物具有更好的活性。
本发明提供如下式(I)化合物，或者其药用盐一种格尔德霉素衍生物及其制备和药物应用，如下的式(I)结构式是一种从格尔德霉素改造得来的全新的结构式，这对热休克蛋白90具有很好的活性。式(I)化合物，或者其药用盐其中R1基团是苯基或者3-呋喃基或者3-吡咯基或者其他六元芳香杂环基团，或者其他五元芳香杂环基团；R2基团是羧酸酰胺或者乙酰基或者乙基或者其他C1-5碳直链的脂肪烃基团其他C1-5碳直链脂肪烃的羰基基团。式(I)化合物具有高效结合热休克蛋白90的特性，可以用于治疗或者预防哺乳动物的肿瘤，特别是实体肿瘤。