磷酸川芎嗪化合物及含该川芎嗪化合物和银杏叶有效成分的药物组合物的制作方法【技术领域】[0001]本发明属于医药【技术领域】，具体地说，涉及一种磷酸川芎嗪化合物及含该川芎嗪化合物和银杏叶有效成分的药物组合物。[0002]银杏叶提取物中含有总黄酮、总内酯等有效成份，总黄酮为银杏叶提取物的主要活性成分。总黄酮在银杏叶中的含量为0.5%~1% (W/W)，主要以苷形式存在，主要苷元为槲皮素、山奈素与异鼠李素。银杏叶提取物所含银杏总黄酮具有扩张冠脉血管、脑血管、活血化瘀，改善脑缺血产生的症状和记忆功能。银杏叶提取物对脑血栓患者的脑循环、葡萄糖代谢、呼吸都有改善，对功能性中枢神经损伤有治疗作用。银杏叶提取物临床常用于缺血性心脑血管疾病、心绞痛、脑栓塞、脑血管痉挛等。[0003]磷酸川芎嗪为2，3，5，6-四甲基吡嗪磷酸盐一水合物(C8H12N2.H3PO4.H2O),为白色或类白色结晶性粉末，具有抗血小板聚集作用，并对已聚集的血小板有解聚作用，扩张小动脉，改善微循环、增加脑血流和活血化瘀作用。磷酸川芎嗪吸收及排泄迅速，可以通过血脑脊液屏障。临床用于缺血性脑血管疾病(如脑供血不足、脑血栓形成、脑栓塞)。 [0004]申请号为CN200410083882.9的专利文献公开了一种银杏药物组合物、其制备方法与用途，用的原料药为银杏叶提取物和磷酸川芎嗪。其中的银杏叶提取物采用醇提、大孔吸附树脂纯化的方法得到。所制备的银杏提取物是多种有效成分的混合物，含有银杏总黄酮、银杏内酯以外，还含有大量的未知成分。因此，治疗效果不稳定。[0005]申请号为CN200510123620.5的专利文献公开了一种含川芎嗪和银杏叶有效成分的药物组合物及其制剂，采用从银杏叶提纯的某些高纯度的有效成分或有效部位为原料进行复配组合物，从而保证了组合物中基本不含对人体有害的成分和杂质。[0006]然而上述含有磷酸川芎嗪和银杏叶提取物的制剂稳定性不好，尤其是磷酸川芎嗪在60°C恒温条件下减失严重，对其制剂的稳定性有着最为直接的影响。[0007]物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此在药物质量控制中，晶型是其中的一个重要的质控指标。药物的多晶型现象对产品的质量有着重要的影响。晶体结构不同的化合物，由于其分子排列有序性的差异，分别处于不同的能量状态，通常无定型的药物具有较大的位能，粒子间的结合强度较晶型小，总的单位表面自由能较大，粒子间表面易水化，从而造成与结晶性药物溶解度的差异。不同晶型的晶胞内分子在空间构型、构象与排列不同，使其稳定性、溶解性等存在显著差异，从而使制剂具有不同的稳定性、导致制剂在体内有不同的溶出速率，直接影响制剂在体内的吸收、分布、排泄和代谢，最终因其生物利用度不同而导致临床药效的差巳
[0008]现有技术中，磷酸川芎嗪为白色或类白色结晶性粉末。是否可以通过改变磷酸川芎嗪结晶的条件来得到一种新晶型的磷酸川芎嗪化合物，从而改善其稳定性。本发明人在对磷酸川芎嗪进行了大量的研究后，不断改变结晶工艺和结晶条件，惊喜地得到了一种磷酸川芎嗪的新晶型化合物，通过升华性比较试验惊喜地发现该磷酸川芎嗪新晶型化合物较现有技术相比具有改善的稳定性。


[0009]本发明的目的在于提供一种磷酸川芎嗪化合物，该化合物是一种不同于现有技术的磷酸)11芎嗪新晶型化合物，具有改善的稳定性。
[0010]为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案:
[0011]一种式(I)所示的磷酸川芎嗪化合物，