专利名称：硝酸布康唑在体凝胶剂的制备的制作方法硝酸布康唑(ButoconazoleNitrate)，其化学名(士)_Κ4_(对-氯苯基)-2 [-2，6-二氯苯基)硫基]]丁基]咪唑]硝酸盐。为具有抗真菌活性的咪唑衍生物， 主要用于治疗阴道炎。硝酸布康唑相对分子质量为474. 79，为白色至类白色结晶性粉末，微溶于甲醇，微溶于三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、乙醇，极微溶于乙酸乙酯，几乎不溶于水。霉菌性阴道炎，医学上把霉菌感染又称为念珠菌感染，因此霉菌性阴道炎也称念珠菌性阴道炎，多见于幼女、孕妇、糖尿病患者，以及绝经后曾用较大剂量雌激素治疗的患者。霉菌性阴道炎病人表现为白带增多，外阴、阴道瘙痒、灼烧感、小便疼痛、外阴周围常发红、水肿、表皮变化多种多样；可发生很浅的水疱丘疹；亦可形成湿疹状糜烂；个别可引起微小的白色脓疱，严重时发生溃疡。硝酸布康唑主要适用于治疗外阴阴道念珠菌病，其作用机制与其他咪唑类衍生物一样，是通过抑制类固醇的合成而起作用。咪唑类通常通过抑制羊毛留醇向麦角留醇的转化，引起真菌细胞膜脂质组成的改变。细胞膜结构的改变引起细胞渗透性的变化，最终引起真菌细胞渗透性失常或生长抑制，即抑制留类物质的合成。硝酸布康唑的抗菌谱与其他咪唑类化合物类似。对革兰氏阳性细菌具有抗菌活性，对革兰氏阴性细菌无活性，对曲霉属真菌和念珠菌抗菌活性良好。体外对念珠菌属、毛癣菌属、小孢子菌属、表皮癣菌属有抑制作用，对一些革兰阳性细菌也有一定抑制作用。临床上对白念珠菌、热带念珠菌等引起的阴道感染高度有效。国外大量临床试验及临床应用数据表明，硝酸布康唑具有较好的安全性与有效性。硝酸布康唑为具有抗真菌活性的咪唑衍生物，由美国Sytnex公司开发，1985年首先在美国上市销售，后分别于1987年及1988年在瑞士和法国上市销售。并在英国、意大利、日本、加拿大、墨西哥、巴西、西班牙、葡萄牙等多个国家申请注册，其中在美国首先上市销售的剂型为阴道乳膏(5g: IOOmg)及阴道栓(IOOmg/枚)，其商品名为i^emstat。1997年， 美国FDA又批准KV Wiarm公司的采用局部缓释技术的阴道乳膏新剂型(5g: IOOmg)，其商品名为Gynazole-Ι，整个疗程只需要用药1次。市场上硝酸布康唑的主要剂型为该乳膏剂，由于其含有矿物油，可对乳胶或橡胶产品如避孕套或阴道避孕隔膜产生影响，因此，在用该乳膏剂治疗的72小时内，不宜使用上述避孕产品。将硝酸布康唑制成在体凝胶剂，可以避免矿物油对使用的影响。但经过多次试验发现，由于硝酸布康唑的水不溶性，很难将其制成均勻的在体凝胶剂。试验发现，用 PEG或者聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等与硝酸布康唑制成固体分散体，能够提高硝酸布康唑的溶出度，因此开发一种硝酸布康唑固体分散体，用于制备其在体凝胶剂，具有很大的实际应用前景。硝酸布康唑凝胶剂由于其采用水溶性介质，比起乳膏剂，具有不污染衣服，易清洗等特点，凝胶为单相分散体系统，不存在分层等问题，稳定性较好，并且工艺条件相对于乳膏剂要求低。
本发明提供了一种硝酸布康唑的给药制剂——凝胶剂及其制备方法。凝胶剂通过皮肤或者粘膜给药能够降低全身的血药浓度，减少中枢抑制作用，提高局部患处的药物浓度，而且具有减少给药次数、使用方便，提高病人用药的顺应性等特点。由于其采用水溶性介质，比起乳膏剂，具有不污染衣服，易清洗的特点，凝胶为单相分散体系统，不存在分层等问题，稳定性较好，并且工艺条件相对于乳膏剂要求低。由于凝胶剂有着诸多优良特性，近年来发展较快，国内已有产品上市。将硝酸布康唑制成在体凝胶剂， 为硝酸布康唑的临床使用提供了一种新的剂型。
硝酸布康唑在体凝胶剂由药物、高分子材料，溶剂组成。药品为硝酸布康唑；高分子材料可用聚乙烯吡咯烧酮(PVP)、PEG4000、PEG6000、Lutrol F68、Lutrol F127等；溶剂为水或者磷酸盐缓冲液。
本发明的制备方法首先将硝酸布康唑制成固体分散体，然后将Lutrol F68、 LutrolF127加水或者磷酸缓冲盐溶胀，按比例加入所制得的固体分散体，搅拌均勻，即得凝胶剂。
固体分散体的制备
硝酸布康唑与PVP混合，二者的重量比为1 1 50。
硝酸布康唑与PEG4000混合，二者的重量比为1 1 100。
硝酸布康唑与PEG6000混合，二者的重量比为1 1 100。
固体分散体的制备方法如下
将硝酸布康唑与PVP或者PEG溶于一定量的有机溶剂中，加热搅拌得澄清透明溶液。后将所得溶液在60°C下减压蒸馏干燥，得到的粉末状固体便是硝酸布康唑的固体分散体。上述方法得到的液体，还可以将其冷冻干燥，得到硝酸布康唑的固体分散体。
本发明硝酸布康唑固体分散体的另一制备方法如下
将PVP、或者PEG在高温下熔解，然后加入硝酸布康唑，搅拌，得透明液体。冷冻干燥，得到硝酸布康唑的固体分散体。
上述所选用的有机溶剂，可以是甲醇、乙醇、丙酮、丙二醇等，也可以是任意两种， 或者两种以上。其中优选乙醇。
本发明通过PVP、PEG和硝酸布康唑制成的固体分散体，从而提高硝酸布康唑在水中的溶出度，应用到在体凝胶剂的制备中，能使活性成分硝酸布康唑直接释放出来。
硝酸布康唑在体凝胶剂的制备
将硝酸布康唑固体分散体和一定比例的Lutrol F68和Lutrol F127在一定量的水或磷酸盐缓冲液混合，低温下，搅拌均勻，静置24h后得到硝酸布康唑在体凝胶剂。
本发明首先是对硝酸布康唑的增溶，克服难溶性药物的使用局限性，后制备其在体凝胶剂。将硝酸布康唑在体凝胶剂直接涂布于患处，具有局部疗效浓度高，作用迅速、全身副作用小等特点，同时本制剂性质稳定，制备工艺简单，使用方便，为硝酸布康唑的临床应用提供了一种新的剂型。

对比实施例
处方
硝酸布康唑 0. Ig
Lutrol F68 2. 5g
Lutrol F127 0. 5g
将一定比例的Lutrol F68和Lutrol F127溶解在20ml蒸馏水中，后加入原料药硝酸布康唑，搅拌均勻，静置Mh。
由于硝酸布康唑难溶于水，多次试验无法得到分布均勻的在体凝胶剂。
实施例1.
处方1
硝酸布康唑 0. Ig
PVP0. 2g
Lutrol F68 2. 5g
Lutrol F127 0. 5g
将硝酸布康唑和PVP溶于一定量的乙醇中，得到澄清溶液，后减压干燥，得硝酸布康唑的固体分散体，后将其与一定比例的Lutrol F68和Lutrol F127溶解在20ml蒸馏水中，得到硝酸布康唑在体凝胶剂。
经测定，在25°C时，硝酸布康唑的溶解度达到5mg/ml，符合硝酸布康唑的一日用量IOOmg的要求。
实施例2.
处方2
硝酸布康唑 0. Ig
PVP0. 6g
Lutrol F68 2. 8g
Lutrol F127 0. 2g
将硝酸布康唑和PVP溶于一定量的乙醇中，得到澄清溶液，后减压干燥，得硝酸布康唑的固体分散体，后将其与一定比例的Lutrol F68和Lutrol F127溶解在20ml磷酸盐缓冲液(PH 4.0)中，得到硝酸布康唑在体凝胶剂。
经测定，在25°C时，硝酸布康唑的溶解度达到5mg/ml，符合硝酸布康唑的一日用量IOOmg的要求。
实施例3.
处方3
硝酸布康唑 0. Ig
PEG40000. 6g
Lutrol F68 2. 6g
Lutrol F127 0. 4g
将硝酸布康唑和PEG4000溶于一定量的乙醇中，得到澄清溶液，后减压干燥，得硝酸布康唑的固体分散体，后将其与一定比例的Lutrol F68和Lutrol F127溶解在20ml磷酸缓冲盐(PH 4. 5)中，得到硝酸布康唑在体凝胶剂。
经测定，在25°C时，硝酸布康唑的溶解度达到5mg/ml，符合硝酸布康唑的一日用量IOOmg的要求。
实施例4.
处方4
硝酸布康唑 0. Ig
PEG60000. 3g
Lutrol F68 2. 4g
Lutrol F127 0. 6g
将硝酸布康唑和PEG4000溶于一定量的乙醇中，得到澄清溶液，后减压干燥，得硝酸布康唑的固体分散体，后将其与一定比例的Lutrol F68和Lutrol F127溶解在20ml蒸馏水中，得到硝酸布康唑在体凝胶剂。
经测定，在25°C时，硝酸布康唑的溶解度达到5mg/ml，符合硝酸布康唑的一日用量IOOmg的要求。
实施例5.
处方5
硝酸布康唑 0. Ig
PVP0. 5g
Lutrol F68 2. 4g
Lutrol F127 0. 6g
将硝酸布康唑和PVP溶于一定量的乙醇中，得到澄清溶液，后减压干燥，得硝酸布康唑的固体分散体，后将其与一定比例的Lutrol F68和Lutrol F127溶解在20ml蒸馏水中，得到硝酸布康唑在体凝胶剂。
经测定，在25°C时，硝酸布康唑的溶解度达到5mg/ml，符合硝酸布康唑的一日用量IOOmg的要求。
实施例6.
处方6
硝酸布康唑 0. Ig
PVP1. Og
Lutrol F68 2. 4g
Lutrol F127 0. 6g
将硝酸布康唑和PVP溶于一定量的乙醇中，得到澄清溶液，后减压干燥，得硝酸布康唑的固体分散体，后将其与一定比例的Lutrol F68和Lutrol F127溶解在20ml蒸馏水中，得到硝酸布康唑在体凝胶剂。
经测定，在25°C时，硝酸布康唑的溶解度达到5mg/ml，符合硝酸布康唑的一日用量IOOmg的要求。
实验例1 硝酸布康唑在体凝胶剂的抑菌实验
对照菌组本实验所用的菌株传代次数均为3代。白色念珠菌(Candidaalbicans)[CMCC(F)98 001]。
实验样品原料药硝酸布康唑(对照品)，处方三、处方四、处方六所制得的硝酸布康唑在体凝胶剂。
供试品准备
(1)取原料药硝酸布康唑10g，置于已灭菌的锥形瓶中，加入pH 7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液80ml，加入适量无菌聚山梨酯80，振摇使之乳化，再加入pH 7. 0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液至100ml，摇勻，作为1 10供试液。
(2)取处方三所制得硝酸布康唑在体凝胶剂10g，置于已灭菌的锥形瓶中，加入pH 7. 0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液80ml，加入适量无菌聚山梨酯80，振摇使之乳化，再加入pH 7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液至100ml，摇勻，作为1 10供试液。
(3)取处方四所制得硝酸布康唑在体凝胶剂10g，置于已灭菌的锥形瓶中，加入pH 7. 0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液80ml，加入适量无菌聚山梨酯80，振摇使之乳化，再加入pH 7. 0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液至100ml，摇勻，作为1 10供试液。
(4)取处方六所制得硝酸布康唑在体凝胶剂10g，置于已灭菌的锥形瓶中，加入pH 7. 0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液80ml，加入适量无菌聚山梨酯80，振摇使之乳化，再加入pH 7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液至100ml，摇勻，作为1 10供试液。
菌液制备接种白色念珠菌的新鲜培养物至改良马丁培养基中，25°C培养M 48 小时，上述培养物用0. 9%无菌氯化钠溶液制成每Iml含菌数为50 IOOcfu的菌悬液。
实验方法
采用薄膜过滤法，分别将四组供试液10ml，加入IOOml 0. 1 %无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液，用滤膜过滤后，用500ml 0. 的蛋白胨水溶液冲洗滤膜，每次100ml，共5次，最后一次冲洗液中加入实验菌。冲洗后去除滤膜，菌面朝上贴于营养琼脂培养基上培养。阴性对照试验，取无菌氯化钠-蛋白胨溶液1ml，照前面的方法操作，作为阴性对照。培养计数。
实验结果菌株回收率=(实验组菌数-供试品对照组菌数)/菌液组菌数*100%
表1.抑菌性比较样品组回收率(％) 93
处方二85处方四 87 处方六_82
实验结论硝酸布康唑在体凝胶剂和原料药硝酸布康唑相比，其对白色念珠菌的回收率低于原料药硝酸布康唑。说明所制得的在体凝胶剂抑菌效果优于原料药硝酸布康唑。
实验例2 硝酸布康唑凝胶剂影响因素实验
主要考察光照，高温，高湿对硝酸布康唑凝胶剂的影响作用。
实验样品硝酸布康唑(对照品)，处方三、处方四、处方六所制得的硝酸布康唑在体凝胶剂。
实验方法
(1)光照实验将硝酸布康唑在体凝胶剂放在装有日光灯的光照箱内，与照度 45001ux下放置10天，于第5天和第10天取样，检测，样品含量无明显变化。
(2)高温实验60°C下放置10天，于第4天和第10天取样，检测，含量无明显变化。
(3)高湿实验在25°C、90% RH下放置10天，于第5天和第10天取样，检测，其吸湿增重在4.3%，符合要求。
实验结论原料药硝酸布康唑在制剂后，其稳定性没有明显变化。说明硝酸布康唑在体凝胶剂性状稳定。


本发明涉及医药技术领域，是抗真菌药物硝酸布康唑(Butoconazole Nitrate)的一种外用剂型——凝胶剂及其制备工艺。硝酸布康唑为临床常用药物，现有的剂型主要为乳膏剂。本发明以硝酸布康唑为主药，加入不同的辅料制成凝胶剂，通过皮肤或者粘膜给药，提高局部患处的药物浓度，从而快速达到有效的抑菌浓度，迅速发挥治疗效果。与现有产品相比较，所得的硝酸布康唑在体凝胶剂，不但性质稳定，方便使用，而且还提高了硝酸布康唑的抗菌效果。