一种注射用醋酸奥曲肽冻干组合物及其制备方法【技术领域】，具体而言，涉及一种注射用醋酸奥曲肽冻干组合物及其制备方法。[0002]1982年，瑞士 Sandoz药厂(现为Novartis C0.)合成了新一代长效型生长抑素类似物醋酸奥曲肽。它是一个以ST活性片段为骨架合成的环形8肽，其分子结构中决定生物学活性的4个氨基酸的序列与ST相同，并除去了 ST中6个氨基酸。它可与广泛存在于中枢神经系统、垂体和胰腺β细胞等处的ST受体结合产生生物学效应，而且抑制生长激素(GH)、胰岛素、胰高血糖素、胃酸分泌均比ST强，特异性也较高。同时，由于1，4位L-氨基酸分别被相应D-氨基酸取代，8位为氨基L醇，故奥曲肽不易被蛋白酶迅速水解，并延长了体内半衰期。[0003]奥曲肽于1988年在新西兰首先上市，上市剂型为注射剂，1989年美国FDA批准在美国上市。醋酸奥曲肽注射液，临床使用可静脉注射、皮下注射、静脉滴注(滴注给药时间可达12小时以上)，其储存方式为2~8°C，避光保存，在室温中(20~30°C )可保存14天，由此可见醋酸奥曲肽溶液稳定性是其产品产品质量优劣的重要衡量标准。[0004]目前临床实用的奥曲肽商品名为善宁，为奥曲肽的醋酸盐注射液，并在其中加入了乳酸、甘露醇作为赋形剂，苯酚为抑菌剂。由于中国药典规定静脉用注射液不能加入抑菌剂，所以善宁的生产厂家诺华公司又对配方进行了改进，改用乳酸、甘露醇为辅料得到了奥曲肽醋酸盐注射液，但此注射液要求避光2-8°C保存，常温下只能保存两周，稳定性差，不利于贮存和运输。[0005]CN101647773B公开了一种醋酸奥曲肽注射液，非活性成分有甘露醇、吐温80和柠檬酸，在处方中加入吐温-80和柠檬酸以改善溶液稳定性，但该发明中所述的注射液并没有经过终端灭菌，虽有除菌过滤工艺，但在液态的储存过程中，也存在微生物污染的隐患，且产品没有对氧化采取有力的防护措施。同时加入吐温80，具有一定溶血作用。[0006]CN102526700A公开了一种注射用醋酸奥曲肽冻干组合物，包括醋酸奥曲肽、甘露醇和适量的缓冲物质,所述醋酸奥曲肽、甘露醇的质量比为1:450-500。所述的缓冲物质为乳酸和碳酸氢钠，也可以为酒石酸和酒石酸钠。产品需冷藏保存。[0007]CN102416001B公开了一种注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂，醋酸奥曲肽为活性成分，甘露醇为冻干赋形剂，柠檬酸为调节剂，冻干粉针剂的PH值为5.5~5.7。仅解决了产品复溶问题，未提及产品稳定性的情况。[0008]CN102525927B公开了一种醋酸奥曲肽脂质体前体及制备方法。该前体脂质体中含有醋酸奥曲肽、负电磷脂、冻干保护剂，尚可以含有适量其它脂质。但脂质体制备工艺复杂，目前国内上市的产品不多，产业化难度大，并且需要低温保存。


量稳定。
[0010]进一步地，发明人考虑有可能缓冲盐的选择不当，经过大量试验研究并不懈探索，发明人意外的发现:当用马来酸、氨丁三醇作为缓冲盐时，对本品具有极好的稳定性。因此，本发明的目的在于提高一种注射用醋酸奥曲肽冻干组合物及其制备方法。[0011]具体而言，本发明的目的是通过如下技术方案实现的:
[0012]一种注射用醋酸奥曲肽冻干组合物，其中:所述的冻干组合物中含有醋酸奥曲肽、氨丁三醇和马来酸。
[0013]优选地，如上所述的注射用醋酸奥曲肽冻干组合物，其中:醋酸奥曲肽与氨丁三醇的重量比为1:500-1500。
[0014]进一步优选地，如上所述的注射用醋酸奥曲肽冻干组合物，其中:醋酸奥曲肽与氨丁三醇的重量比为1:800-1000。
[0015]本发明所述的注射用醋酸奥曲肽冻干组合物，其中:马来酸的用量可使所述冻干组合物在冻干前的药液PH = 4.0-5.0。
[0016]在本发明的一个最优选的实施例中，所述的注射用醋酸奥曲肽冻干组合物，其中:马来酸的使用量可使所述冻干组合物在冻干前的药液pH = 4.5。
[0017]本发明所提供的一种注射用醋酸奥曲肽冻干组合物的制备方法，该方法包括如下步骤:称取醋酸奥曲肽、氨丁三醇，加入冷至10-20°C的注射用水中，搅拌溶解，加入适量马来酸调节药液PH = 4.0~5.0，过滤，灌装，半加胶塞，放入板层预先降温至_45°C以下的冻干机内，冻干。
[0018]优选地，如上所述注射用醋酸奥曲肽冻干组合物的制备方法，其中:醋酸奥曲肽与氨丁三醇的重量比为1:500-1500。
[0019]进一步优选地，如上所述注射用醋酸奥曲肽冻干组合物的制备方法，其中:醋酸奥曲肽与氨丁三醇的重量比为1:800-1000。
[0020]与现有技术相比，本发明涉及的注射用醋酸奥曲肽冻干组合物，其质量稳定，在常温条件下贮存即可；另外，辅料种类少，无需加入吐温等表面活性剂；再者，制备工艺简单，易于工业化生产。

[0021]以下实施例进一步描述本发明的制备过程和有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
[0022]实施例1
[0023]醋酸奥曲肽0.1g
氨丁三醇55g
马来酸适量
注射用水加至1000ml
[0024]制备工艺:
[0025]洗瓶灭菌干燥:先将西林瓶通过超声波洗瓶机洗涤干净，后经杀菌干燥机杀菌干燥，传至灌装间备用。
[0026]丁基胶塞处理:将丁基胶塞经胶塞清洗机清洗干净后，121°C蒸汽热压灭菌30分钟，干燥备用。
[0027]铝塑盖处理:将铝塑盖经铝盖清洗机洗涤，灭菌，烘干，取出备用。
[0028]药液的配制:称取处方量的醋酸奥曲肽、氨丁三醇加入冷至15°C的注射用水中，搅拌溶解，加入适量马来酸，调节药液PH值4.5，循环过滤，送样检测半成品药液含量，将确定含量的药液经0.2 μ m微孔滤膜除菌过滤，根据含量确定灌装量，以待灌装。
[0029]灌装、加塞:先将冻干机板层预先降温至_45°C以下，根据药液含量向每支西林瓶中灌装含醋酸奥曲肽0.1m g的药液，半加胶塞，将样品放入冻干机内，冻干。
[0030]轧盖:样品冻干结束后，真空下压紧胶塞，放掉冻干机中的真空，取出样品，外轧铝盖。得成品。
[0031]实施例2
[0032]
醋酸奥曲肽0.1g
氨丁三醇150g
马来酸适量
注射用水加个:1OOOml
[0033]制备工艺:
[0034]洗瓶灭菌干燥:先将西林瓶通过超声波洗瓶机洗涤干净，后经杀菌干燥机杀菌干燥，传至灌装间备用。
[0035]丁基胶塞处理:将丁基胶塞经胶塞清洗机清洗干净后，121°C蒸汽热压灭菌30分钟，干燥备用。
[0036]铝塑盖处理:将铝塑盖经铝盖清洗机洗涤，灭菌，烘干，取出备用。
[0037]药液的配制:称取处方量的醋酸奥曲肽、氨丁三醇加入冷至20°C的注射用水中，搅拌溶解，加入适量马来酸，调节药液PH值5.0，循环过滤，送样检测半成品药液含量，将确定含量的药液经0.2 μ m微孔滤膜除菌过滤，根据含量确定灌装量，以待灌装。
[0038]灌装、加塞:先将冻干机板层预先降温至_45°C以下，根据药液含量向每支西林瓶中灌装含醋酸奥曲肽0.1mg的药液，半加胶塞，将样品放入冻干机内，冻干。
[0039]轧盖:样品冻干结束后，真空下压紧胶塞，放掉冻干机中的真空，取出样品，外轧铝盖。得成品。
[0040]实施例3[0041]
醋酸奥曲肽0.1g
氨丁三醇80g
马来酸适量
注射用水加至1000ml
[0042]制备工艺:
[0043] 洗瓶灭菌干燥:先将西林瓶通过超声波洗瓶机洗涤干净，后经杀菌干燥机杀菌干燥，传至灌装间备用。
[0044]丁基胶塞处理:将丁基胶塞经胶塞清洗机清洗干净后，121°C蒸汽热压灭菌30分钟，干燥备用。
[0045]铝塑盖处理:将铝塑盖经铝盖清洗机洗涤，灭菌，烘干，取出备用。
[0046]药液的配制:称取处方量的醋酸奥曲肽、氨丁三醇加入冷至15°C的注射用水中，搅拌溶解，加入适量马来酸，调节药液PH值4.5，循环过滤，，送样检测半成品药液含量，将确定含量的药液经0.2 μ m微孔滤膜除菌过滤，根据含量确定灌装量，以待灌装。
[0047]灌装、加塞:先将冻干机板层预先降温至_45°C以下，根据药液含量向每支西林瓶中灌装含醋酸奥曲肽0.1mg的药液，半加胶塞，将样品放入冻干机内，冻干。
[0048]轧盖:样品冻干结束后，真空下压紧胶塞，放掉冻干机中的真空，取出样品，外轧铝盖。得成品。
[0049]对比实施例1
[0050]
醋酸奥曲肽0.lg
氨丁三醇80g
梓檬酸适量
注射用水加至1000ml
[0051]制备工艺:
[0052]洗瓶灭菌干燥:先将西林瓶通过超声波洗瓶机洗涤干净，后经杀菌干燥机杀菌干燥，传至灌装间备用。
[0053]丁基胶塞处理:将丁基胶塞经胶塞清洗机清洗干净后，121°C蒸汽热压灭菌30分钟，干燥备用。
[0054]铝塑盖处理:将铝塑盖经铝盖清洗机洗涤，灭菌，烘干，取出备用。
[0055]药液的配制:称取处方量的醋酸奥曲肽、氨丁三醇加入冷至15°C的注射用水中，搅拌溶解，加入适量柠檬酸，调节药液PH值4.5，循环过滤，送样检测半成品药液含量，将确定含量的药液经0.2 μ m微孔滤膜除菌过滤，根据含量确定灌装量，以待灌装。
[0056]灌装、加塞:先将冻干机板层预先降温至_45°C以下，根据药液含量向每支西林瓶中灌装含醋酸奥曲肽0.1mg的药液，半加胶塞，将样品放入冻干机内，冻干。
[0057]轧盖:样品冻干结束后，真空下压紧胶塞，放掉冻干机中的真空，取出样品，外轧铝盖。得成品。[0058]对比实施例2
[0059]
醋酸奥曲肽0.lg
酒石酸钠80g
马来酸适量
注射用水加至1000ml
[0060]制备工艺:[0061]洗瓶灭菌干燥:先将西林瓶通过超声波洗瓶机洗涤干净，后经杀菌干燥机杀菌干燥，传至灌装间备用。
[0062]丁基胶塞处理:将丁基胶塞经胶塞清洗机清洗干净后，121°C蒸汽热压灭菌30分钟，干燥备用。
[0063]铝塑盖处理:将铝塑盖经铝盖清洗机洗涤，灭菌，烘干，取出备用。
[0064]药液的配制:称取处方量的醋酸奥曲肽、酒石酸钠加入冷至15°C的注射用水中，搅拌溶解，加入适量马来酸，调节药液PH值4.5，循环过滤，送样检测半成品药液含量，将确定含量的药液经0.2 μ m微孔滤膜除菌过滤，根据含量确定灌装量，以待灌装。
[0065]灌装、加塞:先将冻干机板层预先降温至_45°C以下，根据药液含量向每支西林瓶中灌装含醋酸奥曲肽0.1mg的药液，半加胶塞，将样品放入冻干机内，冻干。
[0066]轧盖:样品冻干结束后，真空下压紧胶塞，放掉冻干机中的真空，取出样品，外轧铝盖。得成品。
[0067]对比实施例3
[0068]
醋酸奥曲肽0.lg
氨丁三醇SOg
马来酸适量
甘露醇100g
注射用水加至1000ml
[0069]制备工艺:
[0070]洗瓶灭菌干燥:先将西林瓶通过超声波洗瓶机洗涤干净，后经杀菌干燥机杀菌干燥，传至灌装间备用。
[0071]丁基胶塞处理:将丁基胶塞经胶塞清洗机清洗干净后，121°C蒸汽热压灭菌30分钟，干燥备用。
[0072]铝塑盖处理:将铝塑盖经铝盖清洗机洗涤，灭菌，烘干，取出备用。
[0073]药液的配制:称取处方量的醋酸奥曲肽、氨丁三醇和甘露醇加入冷至15°C的注射用水中，搅拌溶解，加入适量马来酸，调节药液PH值4.5，循环过滤，，送样检测半成品药液含量，将确定含量的药液经0.2 μ m微孔滤膜除菌过滤，根据含量确定灌装量，以待灌装。
[0074]灌装、加塞:先将冻干机板层预先降温至_45°C以下，根据药液含量向每支西林瓶中灌装含醋酸奥曲肽0.1mg的药液，半加胶塞，将样品放入冻干机内，冻干。[0075]轧盖:样品冻干结束后，真空下压紧胶塞，放掉冻干机中的真空，取出样品，外轧铝盖。得成品。
[0076]实施例4注射用醋酸奥曲肽稳定性试验研究
[0077]1、醋酸奥曲肽含量测定。色谱条件与系统适应性:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以10%四甲基氢氧化铵液-水-乙腈(2:88:10)(用10%磷酸溶液调pH值至5.4)为流动相A，10%四甲基氢氧铵溶液-水-乙腈(2:38:60)(用10%磷酸溶液调pH值至5.4)为流动相B，进行梯度洗；检测波长为210nm ;取醋酸奥曲肽对照品各适量，加水溶解并制成每1ml约含曲肽0.1mg的混合溶液，取20 μ I注入液相色谱仪，记录谱图。理论板数按醋酸奥曲肽峰计算应不低于3000 ;梯度洗脱程序如下:
[0078]